196605. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-5-foszfonsav ciklusos propilén-észter származékainak előállítására
15 196 605 16 13. példa 13 g 2,2-dimetil-propilén-űí-(3-nitro-benzilidén)acetonil-foszfonátot és 11,9 g 2-(N-benzil-N-feniíamino)-étil-3-amjno-krotonátot feloldunk 100 g tokióiban és az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával két órán át forraljuk, közben a képződő vizet azeotróp dehidratálással elvonva. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre liűtjük, így kristályos alakban a (VI-1- Toluol) képletű vegyületet kapjuk, amely az (1-1) képletfl 2-(N-benzil-N-fenil-amino)-etil-5-(2,2-dimetilpropilén-dioxi-foszfmil)-l ,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3 - nitro-fenil)-piridin-3-karboxilát szokatja 1 móinyi toluollal. A kristály sárga színű, mennyisége 23,6 g (kitermelés: 85 %). Azt találjuk, hogy az (1-1) képletű vegyület benzollal is képezhet szolvátot. Amikor az így kapott szolvátokat etil-acetátról vagy etanolról átkristályosítjuk, az (1-1) képletű vegyületet oldószertől (toluoltól vagy benzoltól) mentes állapotban kapjuk. A szabad vegyidet olvadáspontja 156 -158 °C. NMR-spektruma (CDCI3): 5: 0,66 (3H, s); 0,99 (2H, s); 2,25 (3H, s); 2,3 (3H, d, J=2,5 Hz); 3,5 3,7 (4H, m); 4,1-4,4 (4H, m); 4,51 (2H, s);4,9 (!H, d, J=10,9 Hz); 6,47 (1H, d, J=4,2 Hz); 6,67 (3H, m); 7,1 -7,35 (8H, m); 7,58 (1H, d, J=6,6 Hz); 7,96 (1H, m); 8,07 (1H, t, J=l,9 Hz). 14. példa A 13. példa szerint előállított 193,1 g (VI-l-Toluol) képletű szolvátot forralás közben feloldunk 996 g etanolban, majd hozzáadunk 51 g 21 %-os hidrogénklorid etanolos oldatot. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük; így 185,2 g (kitermelés: 97,2 %) (V-l- HC1-C2H50H) képletű szolvátot kapunk, amely a hidrogén-kloridos vegyület adduktuma 1 móinyi etanollal. A termék sárga kristályos alakú, olvadáspontja 149-155 °C (bomlási hőfok). 15. példa A 13. példa szerint előállított 135 g (VI-l-Toluol) képletű toluolos szolvátot forralás közben feloldunk 783 g acetonban, majd lassan hozzácsepegtetünk 21,4 g 35 %-os hidrogén-kloridos oldatot. A csepegtctés befejezése után a reakcióoldatot szobahőmérsékletre hűtjük; így 121,6 g (kitermelés: 97,6 %) y-kristályformájú, (IV-1-HC1) képletű vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 149 — 156 °C (bomlási hőfok); a kristály tűszerű, zöldessárga színű. Az így kapott (IV-I-IICI) képletű vegyületet feloldjuk etanol és kloroform 1:9 térfogatarányú elegyében, majd az oldószert kidesztilláljuk. A maradékot feloldjuk acetonban és szobahőmérsékleten állni hagyjuk; így a (IV-1-HC1) képletű vegyület a-kristályfonnájú módosulatát kapjuk. Ha ezt a vegyületet hevítjük, 70 °C hőmérsékleten átalakul e vegyület 0-kristályformájú módosulatává. 16. példa A 13. példa szerint előállított 7,24 g (VI-l-Toluol) képletű toluolos szolvátot forralás közben feloldjuk 30 g acetonitrilben, majd hozzáadunk az oldathoz 2 g 35 %-os hidrogén-kloridot. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és öt órán át állni hagyjuk; 4,52 g (kitermelés: 63,8 %) terméket kapunk, amely a (1V-1-HC1) képletű hidrogén-kloridos vegyület (V-I-HCI-CH3CN) képletű — 1 móinyi aceíonitrillel képződő — szolvátja. A termék sárga kristályos alakú, olvadáspontja 149-156 °C (bomlási hőfok). Ezt a vegyületet hevítjük, 70 °C hőmérsékleten elvonjuk az acetonitrilt és 0-alakú kristályos terméket kapunk. 17. példa A (IV-I-IICI) képletű vegyület konverziója (V-l- HCI-C2HsOH) képletű vegyilletté. 200 g (IV-1-HC1) képletű vegyületet forralás közben feloldunk 800 g etanolban, majd az oldatot szobahőmérsékleten hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük és 80 g etanollal mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk 60 °C hőmérsékleten négy órán át; így 205,4 g (kitermelés: 96,3 %) (V-l-HCl-C,H5-%.0 káplctíí vegyületet kapunk. 18. példa Az (1-1) képletű vegyület konverziója (V-1-HC1- C2H5 OH) képletű vegyüíetté. 168,6 g (1-1) képletű vegyületet forralás közben feloldunk 2500 g etanolban, majd hozzáadunk 51 g 2< %-os (HC1 Ci H5 OH)-oldatot. A reakcióoldatot szobahőmérsékletre hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük és csökkentett nyomáson, 60 °C hőmérsékle'en négy órán át szárítjuk; így 183 g (kitermelés: 96 %)(V-l-IICI-C2ll5OII)képlclű vegyületet kapunk. A továbbiakban a gyógyszerkészítmények formálására adunk példákat. Tabletta (a recept mennyiségi adatai 1000 tablettára vonatkoznak: Hatóanyag (az A vegyület vagy pedig a 2. pld. sz. vegyület HCl-ja) 20,0 g Laktóz 70,0 g Tengeri keményítő 25,0 g Kristályos cellulóz por 25.0 g Poli(vinil-pirrolidon) 8,0 g Magnézium-sztearát 2,0 g Összesen: 150,0 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
