196600. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (5R) (Z)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il-metilén) penem-karbonsav és sói valamint ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 196 600 6 minta, például liofilizált minta, amelyet a fent említett európai és amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban leírt módon állítanak elő, például az alábbi példákban közölt módszerrel. A kristályosításhoz használt sómintát először oszlopkromatografálásnak vetjük alá, hogy legalább részben megtisztítsuk. Az oszlop megfelelő töltőanyagai a tisztításhoz lehetnek például szilícium-dioxid, cellulóz, Bio-Gel P2 (Bio-Rad Laboratories, Richmond, California, USA), Diaion HP20SS, Sepabeads SP207 (mindkettő Mitsubishi Chemical Corp.), Fractogel SK HW-40(S), Amberlite XAD-2 és XAD-4 (E. Merck, Darmstadt, NSZK), Duolitc S861 és S862 (Rohm and Haas) és Kastel SÍ 12 („Bio-Gel”, „Diaion”, „Sepabeads”, „Fractogel”, .Amberlite”, „Duolite” és „Kastel” védjegyek). A kristályosításhoz használt sómintát in situ is előállíthatjuk a penem szabad savból vagy annak más sójából ismert módszerrel. Az in situ előállításhoz használt ismert módszer lehet a penem szabad sav semlegesítése bázissal. Bázisként alkalmazhatjuk például a kívánt kation hidroxidjait, bikarbonátjait, karbonátjait, acetátjait, formiátjait és etilhexanoátjait. Az alkálifém- és báriumsók esetében általában előnyös, ha például a megfelelő hidroxidot vagy más vízoklékony sói használunk, míg a kalcium- és magnéziumsók esetében általában a megfelelő etilhexanoátot vagy szerves oldószerben oldódó sót használhatunk. A kívánt só in situ előállításához egy másik penem sóból a sók kationcseréjét alkalmazhatjuk. Ezt például kettős cserebomlással végezhetjük, amelynek során az eredeti penem sót közel ekviinoláris mennyiségű, kívánt kationt tartalmazó sóval reagáltatunk. Az úgynevezett kisózási módszert is alkalmazhatjuk, amelynek során az eredeti penem sót egy másik só, például a kívánt kation halogenidjének nagy feleslegével reagáltatjuk és ezáltal kiválik a kívánt penem só. Egy másik módszer szerint a kezddi penem sót ioncserélő gyantán engedjük keresztül, amely a kívánt kationt a gyantához kötve tartalmazza és így a kívánt penem só eluál az ioncserélő oszlopról. A só in situ előállításánál szükség esetén közvetlenül vizes közegben is végezhetjük a reakciót. Bizonyos esetekben azonban, például a kalcium- és magnéziumsók esetében előnyös lehet, ha először a kívánt sót szerves oldószerben állítjuk elő, majd átvisszük egy vizes közegbe a kristályosítás céljából. A használt szerves oldószer lehet, vagy nem feltétlenül vízzel elegyedő. Ilyen szerves oldószerek lehetnek például a metil-izobutil-keton és az accton. A só vizes közegbe történő átvitele például liofilizálással történhet, majd tovább feldolgozzuk a fent leírt módon. A vízzel nem elegyedő szerves oldószer esetén ez az átvitel például kétfázisú extrahálással történhet, vagy a vízzel elegyedő szerves oldószernél például egyszerűen vizet adunk a vizes oldathoz. A penem szabad sav kristályosítását előnyösen úgy végezzük, hogy in situ állítjuk elő a penem szabad savat vizes közegben. A penem szabad sav csak gyengén oldódik vízben és azonnal kikristályosodik a vizes közegből. Ezt előnyösen úgy végezzük, hogy a penem só oldatát vagy szuszpenzióját, például a nátriumsóét vizes közegben megsavanyítjuk. Ebben az esetben a vizes közeg előnyösen mentes vagy lényegében mentes szerves oldószertől, azaz a vizes közeg előnyösen víz, hogy a szabad sav szolvatálását megakadályozzuk. Azt találtuk, hogy a penem szabad sav kristályosítása ilyen módon különösen jó, egyszerű és előnyös módja a penem vagy sójának tisztításának, különösen alkalmas bizonyos vízoldékony szennyeződések eltávolítására, amelyek a szabad sav kicsapódásakor oldva maradnak a vizes közegben. így egy különösen előnyös módszer szerint a (5R) (Z)-6-(l-metil-l ,2,3-triazol-4-il-metilén)-penem-3-karbonsavat vagy sóját úgy tisztítjuk, hogy a penem sóját vizes közegben megsavanyítjuk, a kapott kicsapódott penem szabad savat izoláljuk és kívánt esetben a penem szabad savat sójává alakítjuk. A fenti módon kapott kristályosított penem szabad savat vagy sóját előnyösen leszűrhetjük, és például vízzel, előnyösen jéghideg vízzel és/vagy szerves oldószerrel, például acetonna! vagy dietiléterrel mossuk, majd szárítjuk, előnyösen szobahőmérsékleten és nyomáson. Kívánt esetben a kristályosítást hasonló módon meg lehet ismételni. A fenti módszerekkel végzett kristályosítás hatására a fenti penem sókat hidrátok formájában állíthatjuk elő. Továbbá a fenti penemet és sóit analitikai tisztaságú formában kapjuk. Mint említettük, a találmány szerint előállított vegyületek 0-laktamáz-gátló hatásúak és bakteriális fertőzések kezelésére használhatók. Ennek megfelelően tehát a találmány kiterjed a találmány szerint előállított vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is, amelyek a hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverve tartalmazzák. A készítmény tartalmazhat penicillint, cefalosporint vagy más (3-laktám-antibiotikumot is. A gyógyászati készítmények előállításának részleteit a 0 154 132A. számú európai szabadalmi bejelentésünkben részlelez/.ük. A következő példák a találmány részleteit mutatják be. A kiindulási anyagok előállítását az (a)—(1) példák mutatják be. Az 1-7. ábrák a 3. és 9. példák szerinti termékek infravörös spektrumait mutatják. Az 1. ábra szerinti spektrumot Perkin-Elmer 197 gépen kapjuk (sebesség lassú); a 2— 7. ábrák spektrumait Perkin-Elmer 983 géppel kapjuk (letapogatási mód: 4; hangszűrő: 1, reszolválás: 3). Valamennyi színképnél Nujol mullszövetet alkalmazunk KBr lemezek között. Referenciaként levegőt alkalmazunk. Az ábrákon a hullámszám (400- 4000 cm'1) a vízszintes tengelyen jelentkezik és a 0—100% közötti transzmit tanciát a függőleges tengely mutatja. (a) példa l-metil-l,2,3-triazol-4-etil-karboxi!át 16,2 ml etilpropiolát 50 ml hexánnal készített oldatát 30 perc alatt keverés közben hozzácsepegtetjük jég-só fürdővel hűtött metilazidhoz, amelyet úgy állítunk elő, hogy 18,9 ml dimetilszujfátot adagolunk 13 g nátriumazid 100 ml IN nátrium-hidroxíddal ké5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
