196600. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (5R) (Z)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il-metilén) penem-karbonsav és sói valamint ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 196 600 2 A találmány tárgya eljárás (5R) (Z)-6-(l-metil-l,2,- 3-triazol4-il-metilén)-penem-karbonsav és sói előállítására analitikai tisztaságban és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, amelyek ßlaktnmáz-gátló és antibaktcriális tulajdonságokkal ren- 5 delkeznek. A vegyületeket ezért antibakteriális humán vagy állati fertőzések kezelésére használhatjuk önmagukban vagy más antibiotikumokkal kombinálva. A 00 41 768A. számú európai szabadalmi közre- 10 bocsátási irat, amely megfelel a 4 485 110. szánni amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásnak (A) általános képletű 6-alkilidén-2-penemeket ír le, ahol Ra és Rb jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált szénhidrogén vagy heterociklusos csoport és Rc jelentése szénatom vagy szerves csoport. Ezek a vegyületek antibakteriális hatást mutatnak és a /3-laktamázokat is gátolják, valamint szinergista hatást mutatnak más /3-laktám-antibiotikumokkal kombinálva. A 0 120 613A. számú európai közrebocsátási irat az (A) általános képlet alá eső vegyületek egy csoportját írja le, amely jobb hatással rendelkezik, mint az (A) általános képlet alá eső többi vegyület. Ez az alcsoport a (B) általános képletű vegyületeket jelenti, ahol Rc jelentése hidrogénatom vagy szerves csoport, és Rd és Rc közül az egyik hidrogénatom és a másik (C) általános képletű csoport, ahol Rf jelentése egy szubsztituens és X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy =NRS csoport, ahol R8 jelentése hidrogénatom, szénhidrogén- vagy nitrogén-védőcsoport és n értéke 0, 1,2 vagy 3. A 0 154 132A. számú európai közzétételi iratban — melynek megjelenési időpontja 1985. 09. 11. — az (A) általános képletű vegyületek egy további alcsoportját írtuk le, amely jobb 0-laktamáz-gátló hatást mutat és szinergetikus hatása is jobb, mint a csoporthoz tartozó többi vegyületé. Ez az alcsoport a (I) általános képletű vegyületeket foglalja magában, valamint ezek gyógyászatiig elfogadható sóit és in vivo hidrolizálható észtereit és R1 és R2 közül az egyik hidrogén, a másik szubsztituálatlan vagy szubsztituált öttagú heteroaromás gyűrű, amely a szénatomon keresztül kapcsolódik és az egyik heteroatom lehet nitrogén-, oxigén- vagy kénatom, továbbá 1-3 nitrogénatomot tartalmaz és R3 jelentése hidrogénatom vagy szerves csoport. Ezek a vegyületek előnyösen 5R-izomer formájukban fordulnak elő, a (IA) általános képlettel jellemezhetők. , A 0 154 132A. számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben a (IA) általános képletű vegyületek közül azt az egy speciális vegyületet írták le, ahol R1 jelentése 1-inetil-l ,2,3-triazol-4-il-csoport és R2 és R3 jelentése hidrogén, nevezetesen: (5R) (Z)-6 -(Íme ti 1 -1,2,3 -tria zol -4 -il -me - tilén)-penem-3-karbonsavat, valamint gyógyászatiig elfogadható sóit és in vivo hidrolizálható észtereit. A vegyületet csak liofllizált nátriumsói formájában írták le, valamint kristályos szabad sav formájában, ^ amelyet etilacetáttal szolvatáltak (kb. 10—15 %) [lásd a 0 154 132A. számú európai szabadalmi bejelentés 16(b) példáját, valamint az (1) előállítási példát]. Ez képezi a jelen találmány szerinti eljárás ki- 20 indulási anyagát. A megfelelő észterek és sók további részleteit és a vegyületek előállításának részleteit, valamint a gyógyászati készítmények kikészítésének módját és felhasználását a 0 154 132A. számú európai közrebocsá- 3g tási iratban megtalálhatjuk. A vegyület biológiai hatását a következő táblázat eredményeivel mutathatjuk be. A táblázat megmutatja a vegyület (5R) antibakteriális hatását szelektált mikroorganizmusok ellen és összehasonlítási célokból 40 megadjuk ugyanezeket az adatokat amoxicillinre is; a megadott adatok MIC értékek formájában szerepelnek (minimális gátló koncentráció) jug/ml-ben kifejezve. A táblázat a vegyület szinergetikus QMaktamázgátló) hatását is mutatja amoxicillinnel kombinálva 45 ugyanazon mikroorganizmusok ellen. Az adatokat a minimális gátló-koncentrációban adtuk meg az amoxicillinre pg/ml-ben, hogyha a vegyülettel kombináljuk (5 pg/ml vegyület). Mindegyik esetben a vegyületet nátriumsója formájában használtuk. 50 Táblázat Antibakteriális hatás (MIC jug/ml) Vegyület P mirabilis C 889 E colt JT 410 C rrcundii Mantio E aerogenes NI (5R) 64 32 64 256 amoxicillin* >512 256 >512 512 amoxicillin + (5R) 2 1 2 2 * = bizonyos számú tesztekből kapott tipikus MIC-értékek. 2
