196597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzimidazol származékok, imidazol[4,5-b]-piridin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 597 2 A találmány tárgya eljárás új benzimidazolszármazékok és imidazo[4,5-b]piridinszármazékok előállítására és gyógyászati alkalmazására. A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletűck, ahol X jelentése —CH- csoport vagy N-atom, Rí jelentése H-alom vagy benzilcsoport, mely egy szubsztituenst, mint fluor vagy klóratomot trifluor-metil-, metil-, metoxi-, ciano, metil-tio-, metil-szulfinil-csoportot vagy két fluoratomot vagy egy fluoratomot és egy trifluor-metil-csoportot hordozhat, vagy adott esetben heterociklil-metilcsoportot jelenthet, ahol a heterociklilrész piridinil- vagy furanilcsoport lehet, R2 hidrogénatomot vagy Ct -C4 alkilcsoportot, R3 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot, R4 hidrogénatomot vagy Ci-C4 alkilcsoportot jelent. Előnyben részesítjük azokat a találmány szerinti vegyületeket, amely ekben X jelentése —CH— csoport vagy N-atom, Rí 4-fluor-benzil-csoportot jelent és R2, R3 és R4 jelentése a fenti. A találmány szerinti vegyületek közül, amelyekben X jelentése -CH- csoport, legelőnyösebbek azok a vegyületek, ahol Rí 1—2 szubsztituenst viselő benzilcsoportot jelent, és különösen azok a vegyületek, amelyek a 4-helyzetben egyetlen szubsztituenst, mint fluor- vagy klóratomot, vagy metil-, metöxi-, metiltio-, trifluor-metil-, ciano- vagy metil-szulflnil-csoportot tartalmaznak. Ha R3 hidroxilcsoportot és R4 hidrogénatomot jelent, a vegyületek tautomer alakjai is a találmány részét képezik. Az (I) általános képlctű vegyületek két fő reakcióvázlat szerint állíthatók elő; az 1. és 2. reakcióvázlat A., B., C. és D. eljárást az alábbiakban ismertetjük. A legáltalánosabb C. eljárás minden vegyületre alkalmazható, míg a D. eljárás csak azokra a vegyületekre, amelyekben R| jelentése hidrogénatomtól eltérő. Az A. és B. eljárás is csak akkor használható, ha Rí hidrogénatomtól eltérő jelentésű. Általánosságban a találmány szerinti eljárás során valamely (II) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű 4-amino-piperidinnel reagáltatunk, mely utóbbiban R2 hidrogénatomot vagy Ci —C4 -alkilcsoportot jelent és egy második szakaszban bevezetjük a pirimidinilcso portot. Az A. eljárás szerint valamely (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű N-(R2 )-N-(alkoxi-karbonil)-amino-piperidinnel kondenzálunk mintegy 150 °C hőmérsékleten, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet hidrogén-bromid segítségével ecetsavas közegben egy (V) általános képletű vegyűletlé hidrolizáljnk; az utóbbit egy (VI) általános képletű pirimidinnel reagáltatjuk oldószer jelenlétében vagy anélkül, 50—200 °C hőmérsékleten. A B. eljárás szerint valamely (II) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű R2 -amino-piperidinnel reagáltatunk kálium-karbonát jelenlétében, alkoholos oldószerben, majd a kapott (V) általános képlctű vegyületet egy (VI) általános képletű pirimijinncl kondenzáljuk oldószer jelenlétében vagy anélkül, 50-200 °C hőmérsékleten. A C. eljárás szerint valamely (II) általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (az utóbbi előállítása céljából egy 1- bcnz.il- vagy l-cloxi-karbonil-4-amino-pipcridint egy (VI) általános képletű 2-halogén- vagy 2-alkil-tio-pirimidinnel alkilezünk, majd az 1-helyzetű védőcsopor*ot katalitikus debenzilezéssel vagy hidrolízissel távolítjuk el) alkoholos oldószerben, visszafolyatási hőmérsékleten. A D. eljárás szerint egy (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, melyben R, hidrogénatomot jelent: e vegyületet egy (III) általános képletű N-(R2)N-(alkoxi-karbonil)-amino-piperidinne! kondenzáljuk ; 50 °C hőmérsékleten, a kapott (X) általános képletű vegyületet Rj-halogeniddel alkilezzük, majd a képződött (IV) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk, végül az (V) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű pirimidinnel kondenzáljuk az A. eljárás szerint. Az Ri-halogenid általános képletű vegyületben Rj jelentése az előbbiekben megadott, de hidrogénatomtól eltérő. A reakcióvázlatokban a csoportok a fentebb megadott jelentésűek. A (II) általános képlctű vegyületek, ahol X jelentése —CH— csoport, valamint a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek; a (II) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése N-atom, továbbá a (III), (IV), (V) általános képletű vegyületek, valamint a (VIII) általános képletű vegyületek — ahol R3 jelentése hidroxilcsoport — új vegyületek. A következő példák bemutatják a találmányt. Az elemzések és az infravörös (IR) és mágneses magrezonancia (NMR) spektrumok alátámasztják a vegyületek szerkezetét. A kitermelési eredmények mindegyik eljárás esetében 50 és 70 % között helyezkednek el. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2
