196595. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (2,3-transz)-tetrahidro-5-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-2-fenil-furán származékok előállítására
1 196 595 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű (2,3-transz)-tetrahidro-5-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-2-fenil-furán-származékok előállítására - a képletben a B-vel jelölt benzolgyűrűhöz adott esetben 1—4 szénatomos alkoxi-szubsztituens kapcsolódik. Az (I) általános képletű vegyületek újak, és a 94 239-A2 sz. európai közrebocsátási iratban ismertetett, tromboxán A2 antagonista hatással rendelkező (4-fcni1-l,3- dioxan-cisz-5 áljaikén karbonsav-származékok sztcreoszelektív szintézisének kiindulási anyagaiként használhatók fel. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű (2,3-transz)-Iaktonok — a képletben a B-vel jelölt benzolgyűrű jelentése a fenti — karbonilcsoportját szelektíven redukáljuk. Redukálószerként a laktonok karbonilcsoportjának szelektív redukálására alkalmas bármilyen ismert redukálószert felhasználhatunk. Redukálószerként rendszerint di-izobutil-alumínium-hidridet vagy nátrium-terc-butoxi)-bisz(2-metoxi-etoxi)-aIumínium-hidridet alkalmazunk. A redukciót rendszerint oldószerben vagy hígítószerben, például éter-típusú oldószerben, így dietil-éterben, 1,2-dimetoxi-etánban vagy tetrahidrofuránban végezzük; az éter-típusú oldószert rendszerint szénhidrogén-típusú oldószerrel, így benzollal, toluollal vagy xilollal hígítjuk. A reakció hőmérséklete például —80 °C és + 20 °C közötti érték lehet. A (II) általános képletű laktonokat a (III) általános képletű transz-karbonsavak — a képletben a B-vel jelölt benzolgyűrű jelentése a fenti - szelektív redukciójával állítjuk elő. Kiindulási anyagokként a (III) általános képletű vegyületek származékait is felhasználhatjuk. Redukálószerként minden olyan ismert reagenst felhasználhatunk, amely lakton-karbonilcsoport jelenlétében alkalmas a karbonsavak karboxilcsoportjának szelektív redukálására. Redukálószerekként például diboránt vagy alkálifém-bórhidrideket (így nátriumbórhidridet) alkalmazhatunk Lewis-sav, például ón(IV)-klorid jelenlétében. A (III) általános képletű karbonsavak származékai például a megfelelő savhalogenidek, így a savkloridok és savbromidok lehetnek. A redukciót előnyösen oldószer vagy hígítószer jelenlétében végezzük, 0—35 °C hőmérsékleten. Oldószerekként vagy hígítószerekként például az (I) általános képletű vegyületek előállításánál felsorolt folyadékokat használhatjuk fel. A (III) általános képletű karbonsavak és a (II) általános képletű laktonok egy része új vegyület. A (III) általános képletű karbonsavakat a (IV) általános képletű benzaldehid-származékok — a képletben a B-vel jelölt benzolgyűrű jelentése a fenti — és borostyánkősav-anhidrid bázikus katalizátor jelenlétében végzett reakciójával állíthatjuk elő. Bázikus katalizátorként például nátrium-acetátot vagy cink-klorid — trietil-amin komplexet használhatunk, azonban a rokon szerkeze tű ismert vegyületek előállításában felhasznált katalizátorokat is alkalmazhatjuk, A reakciót oldószer vagy hígítószer, például metilén-klorid jelenlétében végezhetjük, oldószer felhasználására azonban nincs feltétlenül szükség. A reakció hőmérséklete például 10- 130 °Clchet. A reakció során - az alkalmazott reakciókörülményektől függően — a kívánt (III) általános képletű vegyületek mellett (Illa) általános képletű cisz-izomerek is képződhetnek. Ezeket a vegyületeket erős savval kezelve egyszerűen átalakíthatjuk a termodinamikailag stabilabb (III) általános képletű transzizomerekké. Erős savként például ásványi savakat, így kénsavat vagy foszforsavat, vagy szerves savakat, így p-toluol-szulfonsavat vagy trifluor-ecetsavat használhatunk fel. Amennyiben optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, eljárhatunk úgy, hogy optikailag aktív (III) általános képletű vegyietekből indulunk ki, és a megfelelő, optikailag aktív (II) általános képletű közbenső termékeken keresztül állítjuk elő az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket. Megjegyezzük, hogy a képződött közbenső termékek elkülönítésére és tisztítására nincs minden esetben szükség; a közbenső termékeket képződési reakcióelegyeikben tovább re agái tathatjuk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben a példákban egyebet nem közlünk, a következőképpen járunk el; (i) az elegyek bepárlását csökkentett nyomáson, forgó bepárlókészülékben végezzük; (ii) ahol a művelet hőmérsékletét külön nem tüntettük fel, az adott műveletet szobahőmérsékleten (18-26 °C-on) végezzük; (iii) az egyes reakciók menetét vékonyrétegkromatográfiás úton követjük, adszorbensként 0,25 mm vastagságú, Art. 5715 Kieselgel 60F-254 minőségű szilikagél-lemezeket (gyártja az E. Merck cég, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság) használunk fel; (iv) az NMR-spektrumokat deutero-kloroforinban, 90 MHz frekvencián, letramelil-szilán belső standardhoz viszonyítva regisztráljuk, és a kémiai eltolódásértékeket delta egységekben adjuk meg; (v) a közöit hozam-adatok csak tájékoztató jellegűek, ugyanis nem törekedtünk a maximális hozamok elérésére; (vi) a végtermékeket mikroelemzésse! és/vagy infravörös, NMR, illetve tömegspekirum alapján azonosítjuk. 1. példa (2,3-Transz)-tetrahidro-5-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-2-(o-inetoxi-fenii)-furáii előállítása (i) Tetrahidro-2-(o-metoxi-fenil)-5-oxo-3-fiiránkarbonsav előállítása cisz-transz izoiner-elegy formájában 200 ml, előzetesen alumínium-oxid fölött szárított diklór-metánhoz 22 g borostyánkősav-anhidridet, 20g o-metoxi-benzaldehidet és 44 g vízmentes cink-kloridot adunk, és a reakcióelegyet argon atmoszférában 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
