196594. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-fenil-hexahidro-1,2,4-triazin-3,5-dion származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó állatgyógyászati készítmények előállítására
4 jódatom, és alkilezőszer esetén tozilát- vagy mezilát-, acilezőszer esetén az acilcsoportnak megfelelő karbonsavból képzett aciloxi-csoport is lehet — reagáltatunk, Az (V) általános képletű vegyületekkel való alkilezést oldószer nélkül, vagy célszerűen a reakció szempontjából inert oldószerben például tokióiban, xilolban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, dimetil-szulfonban, különösen előnyösen N-metil-pirrolidonban végezhetjük, 100—250 °C-on, normál nyomáson, vagy autoklávban. A reakcióidő például 2 óra és 50 óra között változhat. Az (V) általános képletű vegyületekkel való acilezést oldószer nélkül, vagy a reakció szempontjából inert oldó- vagy hígítószerben végezhetjük, előnyösen az acilezőszer feleslegében, katalizátor jelenlétében, vagy anélkül. Katalizátorként például koncentrált kénsavat, vagy savkloridokat, így acetil-kloridot, proplonil-kloridot, klórhangyasav-etil-észtert, tionilkloridot vagy foszfor-oxi-kloridot használhatunk, amelyek az adott acilczőszcrt megfelelő mértékben aktiválják. A reakcióhőmérséklet —20 °C és +150 °C között változhat,előnyösen 0—80 °C lehet. A reakcióidő az alkalmazott reakciókörülményektől függően 30 perc és 24 óra között változhat. Ha a fenti eljárások termékeként R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet kapunk, azt ismert módon, nátrium-hidrid és egy (IV) általános képletű alkilezőszer alkalmazásával R3 helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. Abban az esetben, ha R2 és R3 helyén azonos alkilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, a fenti alkilcsoportokat vagy lépésenként, vagy egyetlen lépésben, a fenti reakciókörülmények megfelelő kombinálásával vihetjük be a kiindulási vegyületbe. Például inert oldószerben, így N-metil-pirrolidonban dolgozhatunk, az alkilezőszert feleslegben használva, bázis, például nátriumhidrid jelenlétében, 100—250 °C-on, atmoszferikus nyomás mellett, vagy autoklávban. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek kemoterápeutikumok, amelyek protozoon-fertőzések, különösen coccidiosis kezelésére használhatók. A cocciciosis a baromfilenyészetekbcn okoz elhullást, ezáltal súlyos gazdasági veszteségeket. A fenti veszteségek elkerülésére megfelelő intézkedéseket kell tenni a betegség megelőzésére és kezelésére. A megelőzés céljára a takarmányhoz coccidiosztatikus szereket adagolhatunk, ezáltal meggátolhatjuk a coccidiosis járványszerű kitörését. Emellett természetesen szükség van olyan készítményekre is, amelyekkel a már meglévő coccidiosis gyógyítható. A coccidiosztatikus szerekkel szemben követelmény, hogy azok alacsony alkalmazási koncentrációban is hatásosak legyenek számos coccidium-fajta ellen, az állatok jól tűrjék és ennek következtében terápiás célra széles koncentráció-tartományban alkalmazhatók legyenek. Emellett az új coccidiosztatikus szereknek a már gyógyszerrezisztens coccidium-törzsekkel szemben is hatásosnak kell lenniük. 3 196 Az (I) általános képletű vegyületek már igen alacsony koncentrációban is kifejezetten hatásosak baromfik és egyéb állatfajok különféle coccidium-fertőzései ellen, és ugyanakkor jól tűrik azokat az állatok. Emellett a többszörösen gyógys/.cr-rczisztens coccidium-kórokozók ellen is hatásosak. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban is beadhatjuk a kezelendő állatoknak. Előnyösen megfelelő hordozóanyagokkal összekeverve alkalmazzuk azokat. Hordozóanyagként a szokásos takarmánykeverékeket használhatjuk. Az (I) általános képletű hatóanyag koncentrációja a takarmányban 0,1—300 ppm, előnyösen 0,5—50 ppm. Az 58 534 számú európai szabadalmi leírásból ismert aralkil-hexahidro-triazinokkal összehasonlítva — amelyek csak 70—200 ppm koncéi tráció-tartományban hatásosak a takarmányba vagy ivóvízbe keverve —, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különösen a fenti alacsony alkalmazási koncentrációjuknak köszönhetően jobban elviselhetők, mint a fenti ismert vegyületek. Az (I) általános képletű vegyületek stabilitása különösen fénnyel és levegővel szemben igen jó. Tapasztalataink szerint az (I) általános képletű vegyületek Ames-tesztben nem mutatnak mutagén hatást. A találmányt közelebbről az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni. I. példa 2-<3,5-Diklór4-[4-(metil-szu1fonil)-fenoxi]-fenil>- 1 -metil-hexahidro-1,2,4-triazin-3,5-dion előállítása 1 g 2 -G ,5 -dikl ór 4 -[4 (me til -s zulfonil )-fenoxi ] -fen - il)-hexahidro-l ,2,4-triazin-3,5-diont 10 ml N-metÜ-pirrclidonban 10 mi metil-jodiddal 4 órán át, majd újabb 10 ml metil-jodid hozzáadása után újabb 3 órán át 140-160 °C-on melegítünk. A reakcióelegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá, és az elkülönülő, lassan megszilárduló olajat metanolból, aktívszén segítségével kristályosítjuk.Cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 223 °C. NMR-spektrum (270 MHz, DMSO-d6, TMS belső standard) ő ppm: 2,7 (s, —N'-CH3), 3,9 (s, -N1 -CHj). | 2-15. példa Az 1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 2-szubsztituált hexahidro-1,2,4-triazin-3,5-dionokből az 1-es helyzetben alkilezett, alábbi (I) általános képletű vegyületeket. 594 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
