196593. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dekahidrokinolin-származékok és sóik és a származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 196 593 18 számított: C% = 56,80; H % = 6,16; N % = 5,52; Br % = 15,74; talált: C% = 56,6; H% = 6,2; N % = 5,5; Br% = 15,6. 22. példa [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aaIfa)J-(±)l-(3,4-Diklór-bcnzoil)-dekahidro-8- (l-pirrolidinil)-kinolin-fumarát A 20. példában leírt módon járunk el és 461 mg 3,4-diklór-benzoil-kloridot használunk. A reakciót 20 óra hosszat szobahőmérsékleten végezzük. A bázis formájában kapott nyers terméket a 4. példában leírt módon alakítjuk fumaráttá. 547 mg dm szerinti (érmékét nyerünk ki, amely 202 °C-on olvad. Analízis a C2oH26C12N20 C4H4O4 képlet (mólsúly: 497,423) alapján: számított: C% = 57,95; H% = 6,08; N % = 5,63; Cl% = 14,25; talált: C% = 57,7; H% = 6,2; N % = 5,6; Cl% = 14,1. 23. példa [4aRS(4aalfa, Salfa, 8aalfa)J-(±)-l-[(3,4-Diklór-fenil)-acetil]-dekahidro- 8 -dimetil-amino-kinolin -hidroklorid A. lépés N ,N-dirnetil-5,6,7,8-tetrahidro-8-kinolin-amin 4,08 g, az 1. példa végén leírt módszerrel előállított 8-klór-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-hidrokloridot 75 percig keverünk 20 cm3,40 %-os vizes dimetil-aminoldatban. Az oldatot 1 óra hosszat 65 °C ± 2 °C-on melegítjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. A rcakcióclcgyct nátrnim-kloridda! telítjük és 0,3 cm3 2 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Éterrel extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. 3,35 g cím szerinti terméket kapunk, meiyet változtatás nélkül használunk fel a következő lépésben. B. lépés [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)]-<±)N ,N -dl me til -dekahi dro-8 -kinolin -a min („cisz A” izomer) és [4aRS(4aalfa, 8béta, 8aalfa)]-(±)N,N-dimetil-dckahidro-8-kino!in-amin („cisz B” izomer) 7. Katalitikus redukció 3,35 g A. lépésben kapott terméket, 33 cm3 metanolt és 3,3 cm3 sósavat egy hidrogénező berendezésbe helyezünk. 0,37 g 80 %-os platina-oxid jelenlétében hidrogénezünk 7 óra hosszat 22-24 °C-on, 1840 mbar nyomáson. A katalizátort kiszűrjük és mosás és csökkentett nyomáson történő szárazra párlás után 4,85 g cím szerinti terméket kapunk. 2. A „cisz A" izomer hidrokloridjának kristályosítása A szárított extraktumot 15 cm3 izopropanolban felvesszük és megindítjuk a kristályosodást 1 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk az elegyet, a kristályokat kiszűrjük, izopropanollal és éterrel mossuk, csökkentett nyomáson 50 °C-on szárítjuk, Hanoiból átkristályosítva 1,27 g cím szerinti terméket kapunk hidroklorid formájában. Op.: 260 °C felett. 3. Visszaalakítás bázissá 1,237 g fent kapott terméket feloldunk 5 cm3 vízben, az oldatot azután nátrium-kloriddat telítjük és hozzáadunk 2 cm3 2 n nátrium-hidroxidot. Az oldatot éterrel extraháljuk, az extraktumokat szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. 0,962 g cím szerinti terméket kapunk bázis formájában. 4. A „cisz B" izomer előállítása A „cisz A” izomer hidrokloridjának kristályosítási anyalúgjait összeöntjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 10 cm3 vízben felvesszük, nátrium-kloriddal telítjük és 2 n nátriuinhidroxidda! meglúgosítjuk. Az oldatot éterrel extraháljuk, az extraktumokat szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát, metanol és trietil-amin 85: 10: 5 arányú elegyét használjuk. 384 mg cím szerinti terméket kapunk. C. lépés [4aRS(4aa!fa, 8alfa, 8aalfa)]-(±)l-[(3,4-diklór-fenil)-acetil]-dekahidro- 8-dimetil-amino-kinolin 1,160 g diciklohexil-karbodiimidet hozzáadunk 855 mg „cisz A” izomer (B. 3. lépés szerint bázisként előállítva) és l,160g 3,4-diklór-fenil-ecetsav 15 cm3 metilén-klonddal készített oldatához. Az egészet 18 óra hosszat keverjük, a képződött karbamidot szűréssel eltávolítjuk és a szűrietet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 cm3 éterben felvesszük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és éterrel extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. 2,5 g terméket nyerünk ki bázis formájában, melyet feloldunk 15 cm3 etanolban. 2 cm3 5,75 n etanolos sósavat adunk hozzá és 1 óra hosszat kristályosítjuk. A kristályokat leszűrjük, szárítjuk, etanollal, majd éterrel mossuk és 50 °C-on csökken-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
