196592. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzolszk és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 196 592 6 hatunk. A szükséges dózis az alkalmazott készítménytől, az adagolás módjától, a szimptómák súlyosságától és a kezelendő személytől függnek. A kezelést általában kis dózisokkal kezdjük, a vegyület optimális dózisánál alacsonyabb mennyiségekkel. Ezután a dózist addig növeljük, amíg az adott körülmények közötti optimális hatást elérjük. Általában a találmány szerinti vegyületeket célszerűen olyan koncentrációban adagoljuk, amelyik jó hatást biztosit anélkül, hogy káros mellékhatások jelentkeznének. A készítményt adagolhatjuk egyetlen egységdózis formájában, vagy kívánt esetben a dózist célszerű kisebb egységekre oszthatjuk, amelyeket a nap folyamán megfelelő időközönként adagolunk. A találmány szerint előállított vegyületek lipoxigenáz és ciklooxigenázgátló hatása, leukotrién antagonista hatása és tromboxángátló hatása, valamint a gyulladásgátló hatás standard farmakológiai eljárásokkal igazolható, amelyeket a később következő példákban mutatunk be. A példákban szereplő farmakológiai vizsgálatokban bemutatjuk a találmány szerint előállított vegyieteknek azt a képességét, hogy a lipoxigenáz-termék, az 5-HETE polimorf magvú leukocita szintézisét gátolják, a példákban mérjük a találmány szerint előállított vegyületek in vivo képességét a hörgő-összeluizódás endogén mediátorai által kiváltott hörgőgörcs gátlására, mérjük a találmány szerinti vegyületek képességét a TxB2 és PGE2 szintézisének gátlásában és egér fül-ödéma vizsgálatban mérjük a vegyületek in vivo aktivitását a lipoxigenáz és eiklooxigcnáz gátlásában. A következő példákban a vegyületek találmány szerinti előállítását és a találmány szerint előállított vegyületek farmakológiai vizsgálatát ismertetjük. 1. példa 2-[(3-Bróm-fenoxi)-metil]-kino!in előállítása 250 ml dimetil-formamidban lévő 9,8 g,245 mmól 60 %-os nátrium-hidridhez 5 °C hőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában részletekben hozzáadunk 42.6 g, 246 mmól 3-bróm-fenolt. A rcakcióclegyhez 30 perc elteltével 250 ml dimetil-formamidban lévő 43.6 g, 246 mmól 2-(k!ór-metil)-kinolint adunk gyorsan hozzá. A reakcióelegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd eltávolítjuk róla az oldószert és a viszszamaradó anyagot megosztjuk 1 n nátrium-hidroxid és mctilén-klorid között. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, így 67,9 g sárga, szilárd anyagot nyerünk. Ezt az anyagot acetonitrilből átkristályosítva 55 %-os hozammal 42,8 g barna kristályos anyagot kapunk. A kapott termék olvadáspontja 79—81 °C. Elemzési eredmények a Cj6Hi2BrNO képlet alapján; számított: C% = 61,16, H%=3,85, N% = 4,46; talált: C%= 61,20, H%=3,73, N% = 4,56. 2. példa 2-[(2-Fluor-fenoxi)-metil]-kinolin előállítása 20 ml clanolban oldott 7,8 g, 70 mmól 2-fluorfcnolhoz I5,0g, 70 mmól 2-(klór-metil)-kinoliníidrogén-kloridot adunk, majd hozzáadjuk 7,86 g, 140 mmól kálium-hidroxid 50 ml etanolban készült oldatát. A reakcióelegyet ezután éjszakán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet még forrón ízűrjük, majd 8 °C hőmérsékletre hűtjük. így 53 %-os lozammal 9,3 g barna, kristályos anyagot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 84 86 °C. Elemzési eredmények a C16H)2FNO képlet alapján: számított: C% = 75,87, H% = 4,78, N% = 5,53; ‘alált: C%= 75,49, H% = 4.71, N%=5,54. 3. példa 2-[(3 Klór-fenoxi)-metil]-kinolin előállítása A cím szerinti vegyületet a 2. példa szerinti eljárásai állítjuk elő, de 3-klór-fcnolt alkalmazunk és a feldolgozást a következőképpen módosítjuk: a nyers kristályokat Florisilen, metilén-kloriddal mossuk át, majd hexánból átkristályosítjuk. így 27 %-os hozammal 5,1 g fehér, kristályos anyagot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 71-73 °C. Elemzési eredmények a C|6Hi2CINO képlet alapján: számított: C% = 71,25, H% = 4,48, N% = 5,19; talált: C%= 71,43 H% = 4,46, N% = 5,17. 4. példa 2-[(4-Klór-fenőxi)-ineti!]-kinolin előállítása A cím szerinti vegyületet a 3. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de 4-klór-fenolt alkalmazunk. így 43 %-os hozammal 8,1 g fehér, kristályos anyagot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 92-94 °C. Elemzési eredmények a Ci6H12C1NO képlet alapján: számított: C%= 71,25, H% = 4,48, N% = 5,19; talált: C%= 71,19, H% = 4,45, N%=5,14. 5. példa 2-[(3-Fluor-fenoxi)-metil]-kinolin előállítása A cím szerinti vegyületet a 2. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, de 3-flucr-fenolt alkalmazunk fs a feldolgozási eljárást a következőképpen módosítjuk. A reakcióelegyből az oldószert eltávolítjuk, majd a visszamaradó anyagot 1 n nátrium-hidroxid és me-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
