196590. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoil-észter-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 196.590 (r ♦ k érték) a kapott trombelasztogram alapján határozható meg. Az eredmények az 1. táblázatban láthatók. 5 1,táblázat Vizsgálandó vegyület (példa száma) 50% gátlást okozó koncentráció (M) Tripszin f rombin Véralvadási idő (perc) 2 . 2 x 10'8 2 x 10'7 26,7 ±3,3 6 6 x 10'9 4x 10'7 15,3 ±3,1 7 7 x 10'9 4x 10'7 9,7 ± 0,3 8 7 x 20 4 x 10'6 — 9 1 X 10'8 4 x 10'7 18,5 10 2 x 10'8 4 x 10'7 10 11 4 x 10'7 9 x 10'6 — 12 1 X 10'8 4 x 10'7 14,5 13 2 x 10'8 2 x 10'7 21 ±3,9 14 1 x 10'7 3 x 10'6 9,8 22 4 x 10"8 3 x 10'7 20,5 ± 0,8 25 2 x 10'8 1 x 10'7 18,8 ± 1,2 27 4 x 10'8 5 x 10'7 19,2 ± 2,3 29 3 x 10'8 , 2 x I0'7 34,8 ±5,5 30 3 x 10'8 2 x 10'7 16,5 ± 1,6 33 2 x 10'8 1 x 10‘7 32 ±2,5 34 1 X 10'8 3 x 10"7 41,3 ±3,9 37 4 x 10'8 8 x lO-8 46,5 ±4,5 38 3 x 10'8 1 x 10*7 34,2 ± 1,6 A vonatkoztatási vegy x 5 x 10'8 3 x 10'6 9,8 ± 0,6 B vonatkoztatási vegy.xx 4 x 10'7 3 x 10'8 9,8 ± 1,6 Ieveny mérgezőképesség együtt tablettákká, kapszulákká, szemcsékké, porok-A vegyüíetek heveny mérgezőképességét (LD50) egereken határozzuk meg intravénás alkalmazás után. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja. ká és injekciókká alakítjuk őket, és orálisan vagy par- 35 enterálisan alkalmazzuk. A találmányt közelebbről az alábbi példák ismertetik. 2. táblázat Vizsgálandó vegyület ld50 (példa szám) ' (mg/kg) 2 150-200 6 150-200 7 100-150 8 25-50 9 150-200 10 150-200 11 50-100 12 100-150 13 50-100 14 50-100 A vonatkoztatási vegyület 280 B vonatkoztatási vegyület 313 Amint a fenti eredményekből látható, a találmány szerinti 1 általános képletű vegyületek hatásosan inaktiválják a tripszint és trombint, jelentős alvadásgátló hatással rendelkeznek, mérgezőképességük kisfokú, és így gyógyszerekként használhatók hasnyálmirigygyulladás és éren belüli dísszeminált alvadás (DIC) kezelésére. Ha a találmány szerinti I általános képletű vegyületeket gyógyszerekként alkalmazzuk, alkalmas kötőanyagokkal, hordozókkal, hígítókkal és hasonlókkal 1. példa 4-[4-(Karbamoil-metil)-piperazino-karbonil-metil]-fenil-4-guanidino-benzoát-dihidrokloríd előállítása 40 a) 386 mg l-karbamoil-metil-4-(4-hidroxi-fenil)-acetil-piperazint és 0,24 ml trietil-amint 5 ml kloroformban szuszpendálunk, a i szuszpenzióhoz; 310 mg 4-nitro-benzoil-kloridot adunk, majd szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, vi- 40 zet adunk hozzá, a képződött kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. A terméket ldoroform/metanol/éter elegyből átkristályosítva 540 mg (91,9% kitermelés) 4-[4-(karbamoil-metil)-piperazino-karbonil-metil]-fenil-4-nitro-ben- 50 zoátot kapunk halványsárga kristályok formájában, olvadáspont 192—196 rfC. IR (infravörös spektrum) (KBr): cm'1 1730, 1679, 1641,1515,1275 JH-NMR (protonmágneses magrezonancia spektrum) (DMSO-dj): delta 2,40-2,64 (4H, m, 1 képletű 55 csoport) 2,94 (2H, s,CH2CONH,) 3,54-3,74 (4H, m, 2 képletű csoport) 3,78 (2H, s, 3 képletű csoport) 6,98-7,88 (6H, m, 4 képletű csoport, CONH,) 8,44 (4H, s, 5 képletű csoport) b) az a) műveletben kapott nitrovegyület 520 mgját 5 ml ecetsavban oldjuk, 100 mg 10% Pd/C katali- 60 zátort adunk hozzá, majd a katalitikus redukciót szo-4
