196588. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diszubsztituált karbodiimidek előállítására
1 2 A találmány tárgya új eljárás az (1) általános képlett! diszubsztituált karbodiimidek és kvaterner sóik előállítására R1 -N = C = N-R3 (I) - a képletben R1 fenilcsoprotot, 4-8 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, és R3 1-6 szénatomos alkilcsoportot, 4-8 szénatomos cikloalkil-csoportot vagy -(CH2)n~NR3R4 általános képletű csoportot jelent, és az utóbbi képletben n értéke 1 és 6 közötti egész szám, és R3 és R“ 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy a közbezárt nitrogénatommal együtt piperidino-, morfolinovagy N-(l-4 szénatomos alkil)-piperazino-csoportot alkotnak. A diszubsztituált karbodiimideket széles körben alkalmazzák a prepára tív szerves kémiában, elsősorban a peptid-szintézisekben, illetve más vízkilépéssel járó kondenzációs reakciókban. A szimmetrikusan szubsztituált karbodiimideket leggyakrabban úgy állítják elő, hogy a megfelelő izocianátokat katalizátor jelenlétében forralják. Katalizátorként vas-pentakarbonilt (Fe/CO/5) (1 118 810 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás), különféle foszfolén-oxidokat (1 457 452. sz. francia szabadalmi leírás) alkalmaznak. Az aszimmetrikusan szubsztituált karbodiimidek előállításának leggyakoribb módja a megfelelően szubsztituált tiokarbamidok deszulfurálása. Ezt a reakciót nehézfémsókkal, rendszerint feleslegben alkalmazott sárga higany(Il)-oxiddal végzik (2 938 892 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). Más módszer szerint az asszimmetrikusan diszubsztituált tiokarbamidokat vagy karbamidokat aromás szulfonsav-kioridokkal, leggyakrabban p-toluol-szulfonil-kloriddal vagy p-bróm-benzol-szulfonil-kloriddal reagáltatják feleslegben alkalmazott szerves bázis jelenlétében (3 135 748 sz. Amerikai Egyesült Államok -beli szabadalmi leírás, J. Org. Chem. 26, 2525 (1961) Bázisként piridint vagy trietil-amint használnak. A diszubsztituált karbodiimidek előállítására szolgáló első két módszer hátránya, hogy viszonylag nehezen hozzáférhető, költséges katalizátorokat igényelnek. A higany(H)-oxidot alkalmazó eljárás további hátránya, hogy a reakcióban nagymennyiségű higany (Il)-szulfid képződik, ami mérgező és környezetszenynycző anyag. A reagensként aromás szulfonsav-kloridokat alkalmazó harmadik módszer hátránya, hogy a feleslegben jelenlévő szerves bázis mindig szennyezi a végterméket, és a végtermék tisztítása során részlegesen elbontja a diszubsztituált karbodiimideket. Emiatt a termelés is általában gyenge. Kísérleteink során azt tapasztalatuk, hogy az (I) általános képletű diszubsztituált karbodiimideket egyszerűen, csaknem kvantitatív hozammal és igen tiszta állapotban állíthatjuk elő (II) általános képletű karbamidok R1 - Nil-00-NH—R3 — a képletben R1 és R3 jelentése a fenti - és fenil- vagy halogénatommal vagy 14 szénatomos akilcsoporttal szubsztituált fenil-szulfonil-halogenidek bázis jelenlétében végzett reagáltatásával, ha bázisként 1 mól (II) általános kcpletű karbamidra vonatkoztatva legalább 2,5 mól, a reakcióközegben nem oldódó alkálifémkarbonátot vagy 30-70 tömeg% alkálifém-karbonát és 70-30 tömeg% alkálifém-hidrogén-karbonát elegyét használjuk, és a reakciót fázistranszfer katalizátor jelenlétében aromás szénhidrogénben — előnyösen klórbenzolban —, klórozott alifás szénhidrogénben vagy elegyeikben, mint oldószerben, 60-130° C hőmérsékleten végezzük. A reakcióelegyben nem oldódó alkálifém-karbonátként célszerűen vízmentes kálium-karbonátot használunk. Az adott esetben jelenlévő alkálifém-hidrogén -karbonát célszerűen kálium-hidrogén-karbonát lehet. Fázistranszfer katalizátorokként például lipofil kvaterner ammóníumsókat, kvaterner foszfóniumsókat vagy koronaétereket, így trietil-ammónium-kloridot, tetrabutil-ammónium-kloridot, hexadecil-tributil-foszfónium-bromidot, 18-korona-6-ot és hasonló vegyületeket használhatunk. A reakcióban oldószerként például benzolt, toluolt, klór-benzolt, kloroformot vagy ezek elegyeit használhatjuk. 1 mól (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva legalább 2,5 mól — célszerűen legalább 3 mól — alkálifém-karbonátot vagy alkálifém-karbonát és alkálifém-hidrogén-karbonát elegyét kell felhasználnunk. A bázis mennyiségének felső határértéke nem döntő jelentőségű tényező, és azt lényegében üzemviteli és gazdaságossági szempontok szabják meg. Megjegyezzük, hogy ha a reakcióelegy 1 mól (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 5-6 mólnál nagyobb mennyiségű bázist tartalmaz, már esetenként keverési nehézségek lépnek fel. A reakció során a kívánt diszubsztituált karbodi* imid mellett melléktermékként alkálifém-halogenid és fenil- vagy a megfelelő szubsztituált fenil-szulfonsav-alkálifémsó is képződik. Ezek a melléktermékek szilárd formában kiválnak a reakcióelegy bői, és az alkálifém-karbonát fölöslegével együtt szűréssel egyszerűen eltávolíthatók. A szűrletet bepárolva igen tiszta állapotban és csaknem kvantitatív hozammal kapjuk a kívánt diszubsztituált karbodiimidet. Kívánt esetben a kapott diszubsztituált karbodiimideket ismert módon kvaterner sóikká alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárás legfontosabb előnye, hogy igen egyszerűen végrehajtható, és közel kvantitatív hozammal szolgáltat igen tiszta végtermékeket. A reakcióközegben oldott szerves bázist alkalmazó módszerekkel összehasonlítva további előnyt jelent, hogy a szervetlen bázisok felhasználásával kiküszöbölhetjük a tercier aminok és tercier amin-hidrokloridok káros hatásait. Ezek a szerves bázisok ugyanis nemcsak szennyezik a képződött karbodiimideket, hanem eltávolításuk során különféle mellékreakciókat idéznek elő, ami jelentős hozamcsökkenéshez vezet. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1 példa 1 ciklohexil-3- (3-/dimetil-amino(-propil)-karbodiimid 0,053 mól (12,0 g) 1-ciklohexil-3-(3-/dimetil-amino/-propil)-karbamidot és 0,058 mól (11,11 g) p-toluol-szulfonil-kloridot 180 ml benzol és 80 ml diklórmetán elegyében feloldunk, és az olathoz 0,212 mól (29,3 g) vízmentes kálium-karbonátot és 1,2 g trietilbenzil-ammónium-kloridot adunk. Az elegyet 1 órán át erélyes keverés közben forraljuk, majd lehűtjük, és a szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletet 50 ml 5t%-os vizes kálium-kabonát oldattal és 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 9,25 g (83,5 t%) 1-ciklohexil-3- (3-/dimctil-amino/propil)-karbodiimidet kapunk sárga olaj formájában 196.588 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
