196586. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a (+)-N-metil- 3-(2-metil-fenoxi)- 3-fenilpropilamin racemizálására
1 2 196.586 beadagolást mintegy 15 perc alatt hajtjuk végre, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet 3 órán át, körülbelül 20 °C-on keveijük. Ezután az elegyet 25 ml víz hozzáadással megbontjuk. További 225 ml vizet és 250 ml diklórmetánt adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton szűrjük és vákuumban, körülbelül 62 °C-on 1 óra időtartamig bepároljuk, 34,3 g olajos (+-)-N-metil-3-(2-metil-f'enoxi)-3-fenil-propil-ainint kapunk. Termelés 90%. [a] sä» -0,0° [af\°tí - + 1,59° Koncentráció = 1%-os metanolos oldat. 5 10 Az alábbi példában bemutatjuk a fent izolált racém keverék tomoxetinné való rezolválási eljárást. (/)-N-Metll-3-(2-metil-fenoxi)-3-ferül-propil-amin mandulasavas só 33,69 g (0,132 mól) (+-)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-amin 50 ml dietil-éterben készült oldatához 9,89 g (0,067 mól) L-(+)-mandulasav 20 ml meleg xilolban készült oldatát adjuk. A kapott elegyet 5 percen át visszafolyatás mellett enyhén forraltuk, majd további 30 ml dietil-étert adunk hozzá. A teveréket éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kapott iszapos keveréket jeges fürdőben kifagyasztjuk. A keveréket leszűrjük és a csapadékot 50 ml dietil-éterrel mossuk. A szilárd anyagot 25 ml diklórmetán és 50 ml etil-acetát elegyében oldjuk és visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletére melegítjük. A diklórmetánt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékhoz 50 ml dietil-étert adunk. Az elegyet a kívánt termék oltókristályával beoltjuk és 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd jeges fürdőben kifagyasztjuk. A csapadékot leszűrjük és 30 ml (1:1 térf//térf) etilacetát/dietiléter eleggyel mossuk. A szilárd terméket éjszakán át 55 °C-on vákuumban szárítjuk és 15,7 g (/)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-amin mandulasavas sót kapunk. Piszkosfehér szilárd anyag, o.p.: 119-122 °C. A kapott szilárd anyagot 50 ml metanolból 5 g aktív szén alkalmazásával átkristályosítjuk;. Az aktív szenes szuszpenziót Celiten leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet melegítés mellett 50 ml etil-acetátban oldunk. Az oldathot 50 ml dietil-étert adunk és a kivált csapadékot leszűrjük, majd 50 ml (1:1 térf/térf) etilaoetát/dietiléter eleggyel mossuk. A szilárd anyagot 1 órán át 50 °C-on vákuumkemencében szárítjuk és 15 20 25 30 35 40 45 13,2 g (-)-N-meti]-3-(2-metilfenoxi)-3-fenil-progil-amin mandulasavas sót kapunk. O.p.: 122-123 C. Termelés 49%. Tomoxetin hidroklorid 13,2 g (0,032 mól) (-)-N-mctil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-amin mandulasavas sót 50 ml 2 n nátrium-hidroxid és 50 ml dietiléte; elegyében oldunk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton szűrjük és vákuumban bepároljuk. 6.85 g halványsárga folyadékot kapunk. Ezt 3? ml etilacetátban oldjuk és az oldatot vízmentes sósavgázzal telítjük. A kapott elegyet 30 percig jeges fürdőben keverjük és a kivált csapadékot leszűrjük, A csapadékot 20 mletil-acetáttal mossuk, majd 55 °C-on vákuumkemencében szárítjuk. 8,17 g tomoxetin hidrokloridot kapunk. Termelés 62,7%. O.p.: 160-162 °C. sí 5 = -30,7° --140,58° Koncentráció = 1%-os metanolos oldat. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) képletű (+-)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-feniI-propil-amin és a megfelelő (-)-izomer és az utóbbi gyogyszerészetiieg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a (+)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-;imint anionképző 1-6 szénatomszámú alkil-alkálifém vagy alkálifém 1—6 szénatomszámű alkil-amid reagenssel, 1,2-dimetoxietán vagy tetrahidrofurán oldószerben inert reakciókörülmények között reagáltatjuk és kívánt esetben a (-)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenii-propil-amin vagy gyógyszerészeti leg elfogadható sói előállítására a kapott racém vegyületet ismert módon rezolváljuk és kívánt esetben a kapott (-) izomert ismert módon gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk. 2 Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként tetrahidrofurán! alkalmazunk. 3 Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal, jellemezve, hogy az anionképző reagensként 1-6 szénatomszámű alkil-lítiumot alkalmazunk. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az anionképző reagensként butil-lítiumot alkalmazunk. 1 db rajz Kiadja: Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó: Himer Zoltán o.v. KÓDEX 5
