196560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás interferon-alfát tartalmazó gyógyszer-készítmény előállítására
1 2 196.560 poH(vinil-alkoliol)-t, poli(vinil-pirrolidon)-t vagy poliakrilsav polimert tartalmai, az arányokat mindig a kívánt viszkozitás szerint kell egymáshoz igazítani. Ha poli(vinil-alkohol)-t vagy poli(vinil-pirrolidon)-t alkalmazunk, ebből 15 tömeg%-ig terjedő mennyiség is kellhet. Hüvelygolyók előállítása esetén a zselatin részarányát 10 tömeg%-ig is szükséges lehet megnövelni, ugyanúgy a kívánt viszkozitástól függően. A következő példákban részletesen ismertetjük a topikálisan alkalmazandó, a bennük levő IFN-alfa stabilizálására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítását, amelyek találmányunk értelmében főképpen cellulózszármazékból és zselatinból, antiadhéziós szerből, valamint az ezekben jelenlevő IFN-alfa hatóanyagból és különböző adalékanyagokból állnak. Az interferon-alfa-2 előállítását a 83 112 812.9 és 86 105 722.2 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben ismertetik. A következő, nem-korlátozó példákban a rövidítések jelentése az alábbi: Nipagin M = p-hidroxi-benzoesav-metilészter Polysorbat .20 = polioxi-etilén(20)-szorbitán-monolaurát (TweenK 20) Polysorbat 6Ü = polioxi-etilén(20)-szorbitán-monosztearát (Tween K 60) Polysorbat 80 * polioxi-etilén(20)-szorbitán-monoleát (TweenK 80) benzalkónoium-klorid = 8—18 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkil-dimetil-bertzil-ammónium-kloridok keveréke A Bloom a gélszilárdságot adja meg (Paul Heinz List, Arzueinformenlehre, Wissenschaftliche Veriagsgesellschaft, Stuttgart /1976/, 266. oldal)cetrimónium-bromid = hexadecil-trimetil-ammónium-bromid 3,2 . 108 NE interferon-alfa-2-arg megfelel a hatóanyag 1 mg-nyi mennyiségének (Bender + Co. GmbH, Bécs, Ausztria készítménye). 1. példa — Hidrogél 100 g gél összetétele: lFN-alfa-2 1 . 10® NE Nipagin M 0,2000 g Zselatin, Bloom 160—200 0,5000 g NaCl . 0,4800 g KV1 0,0120 g NaHj P04.2H20 0,0593 g K2HP04.3H20 0,407 g nátrium-glutamát.H20 0,0636 g Polysorbat 20 0,1000g hidroxi-etil-cellulóz (például NatrasolK 250 HX) 1,7500 g ionmentesített víz 100 g-ig 96,7944 g Az IFN-alfa-2-t tartalmazó hidrogélt úgy állítjuk elő, hogy a Nipagin M-et 80 °C-os forró vízben oldjuk, ezután az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és a lehűtési fázis során az oldathoz hozzáadjuk a zselatint. A zselatin teljes feloldódása után az oldathoz szobahőmérsékleten egymás után hozzáadjuk a nátríumkloridot, a kálium-kloridot, a nátríum-dihidrogén-foszfát-víz (l/2)-t, a dikálium-hidrogén-foszfát-víz(l/3)-at, a nátrium-glutamát-víz (l/l)-et és a Polysorbat 20-at. Ezt követően steril szűrésnek vetjük alá, beleszórjuk a mikrobiológiailag tiszta hidroxi-etil-cellulózt és az oldatot keverés közben újra 80 °C-ra melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és óvatos keverés közben hozzáadjuk és homogénen elkeverjük a sósavas, 1% Polysorbat-ot tartalmazó IFN-alfa-2 oldatot, amely 0,01 n sósavoldatban feloldott IFN-alfa-2 liofilizátumból áll. A keveréket lamináris légá- 5 ramlási feltételek alkalmazásával steril alumíniumtubusokba töltjük. 2. példa - Hidrogél 100 g gél összetétele:- IFN-alfa-2 1.10'°NE a n - hidroxi-etil-celluldg 'u (például NatrosolK 250 HX) 2,00 g- zselatin, Bloom 160-200 0,100g-NaCl 0,35 g-Na2HP04.2H20 0,16 g ~KH2P04 0,09 g 15 - 1,2-propilénglikol 10,00 g - Polysorbat 80 0,l0g- benzalkónium-klorid 90%-os 0,02 g- ionmentesített víz 100 g-ig. Az IFN-2-t tartalmazó hidrogélt úgy állítjuk elő, hogy a vízben 30 °C-on feloldjuk a benzalkónium-klo- 20 ridot, ezután szobahőmérsékleten az oldathoz hozzáadjuk a propilén-glikolt és a zselatint. A zselatin teljes feloldódása után szobahőmérsékleten egymás után hozzáadjuk a nátrium-kloridot, a dinátrium-hidrogénfoszfát-víz (1 /2)-t, a kálium-dihidrogén-foszfátot, valamint a Polysorbat 80-at. Ezt követően steril szűrésnek 25 vetjük alá, beleszórjuk a mikrobiológiailag tiszta hidroxi-etil-cellulózt és az oldatot keverés közben 20 percig 80 °C-ra melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre, hűtjük, óvatos keverés közben hozzáadjuk és homogénen elkeverjük a sósavas, polysorbat-tartalmú IFN- ort -alfa-2 oldatot, amely 0,01 n sósavoldatban és 0,1%-os Polysorbat 80-ban oldott IFN-alfa-2 liofilizátumból áll. A keveréket lamináris légáramlási feltételek alkalmazásával steril alumíniumtubusokba töltjük. 3. példa — Hidrogél 100 g gél összetétele: 35 -IFN-alfa-2 1.106NE - hidroxi-etil-cellulóz (például NatrosolK 250 HX) ' l,00g- Zselatin, Bloom 160-200 1,00 g- Polysorbat 20 0,10 g-glicerin 5,00 g 40 - borostyánkősav 0,24 g- klór-hexidin-diglukonát 0,05 g- In nátrium-hidroxid oldat (pH=6,0-ig)- ionmentesített víz 100,00 g-ig. Az IFN-alfa-2-t tartalmazó hidrogélt úgy állítjuk elő, hogy a klór-hexidin-diglukonátot, a glicerint és a zselatint körülbelül 30 °C-on oldatba visszük. Ezután az oldathoz borostyánkősavat adunk, pH-hát 1 n nátrium-hidroxid oldattal 6,0-ra állítjuk be és Polysorbat 20-at adunk hozzá. Ezután az oldatba beleszórjuk a mikrobiológiailag 5q tiszta hidroxi-etil-cellulózt és keverés közben 20 percig 80 °C-ra melegítjük. Ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük és óvatos keverés közben hozzáadjuk és homogénen elkeverjük a sósavas és polysorbat-tartalmú IFN-alfa-2 oldatot. A keverék töltését az 1. és 2. példában leírt módon végezzük, 55 4. példa - Orrban alkalmazható hidrogél 100 g gél összetétele:- IFN-alfa-2 1 . 108 NE - hidroxi-propil-metjl-cellulóz (például MethocelK Premium) 0,100 g - Polysorbat 60 0,100 g 60 -zselatin, Bloom 160-200 0,500g 4
