196436. lajstromszámú szabadalom • Eljárás poliuronsavak kalciumtartalmú vegyessóinak és az ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 196436 8 anyag például liofilizátumként, ezzel befolyásolva a kalcium hozzáférhetőségét, a hidroxil-apatit-képződés sebességét és az esetleges többlet Caz* vagy Fez* felszívódást. Kisebb kalciumkoncentráció esetén lágyabb géleket kapunk. 7. A készítmény a kívánt ionokkal, például kalcium(II)- vagy vas(II)ionnal a gélképzés és a megfelelő mosási eljárás révén széles határok között kiegészíthető. Nem lép fel kalcium- és magnéziumveszteség, mint az aluminium-hidroxid alkalmazásánál, az urémiás beteg számára az új készítmény segítségével pótolhatók a hiányzó ionok. 8. Annak a gélnek a konzisztenciája, melyben a kalciumionok 50%-át vas(II)ionnal helyettesítettük, megfelel a tiszta kalcium-alginát gélének. 9. A gélanyag foszfát és oxalát távollétében fiziológiás pH körülmények között stabil. 10. Foszfát jelenlétében a gél lassan oldódik és azonnal hidroxil-apatit (HAP) képződik - Caio(P04)6(OH)2 -, igy még a gélben való kalciumfölősleg alkalmazása esetén sem áll fenn a hiperkalcémia veszélye, melyet kalciumnak kalcium-klorid (savas), kalcium- laktat, kalcium-karbonát (bázikus, szén-dioxid fejlődés) és kalcium-acetát formájában történő adagolásánál megfigyeltek. 11. A gél megfelelő kialakítása esetén egy kezdeti idő elteltével egyenletes hidroxil-apatit képződés és kalciumfelszivódás várható. A kalcium fölösleget tartalmazó gélek esetén részleges HAP kicsapódás azonnal felléphet, és csak ezután biztosítja a lassú oldódás a kalciumionok szabaddá válását és az urémiás beteg számára kívánatos felszívódását. 12. ötször mosott gél alkalmazása esetén körülbelül 5 perc múlva mér a foszfát menynyiség fele átalakul (lásd 1. ábra). Ezen anyagok liofilizátumai még gyorsabban reagálnak, mivel ott a gélszerkezet felbomlott, ezáltal a kalcium könnyebben hozzáférhetővé válik. A poritás még tovább növeli ezt a hatást. A kiindulási anyagok előállításánál az anyagok liofilizálásával optimalizáljuk a reakciósebességet. 13. A kicsapódott HAP a béltartalommal távozik, hasonlóképpen ürül az oxalát kalcium-oxalát formájában. Bár a végbélben alacsony pH értéken felléphet a HAP részleges oldódása, onnan azonban sem a kalciumionok, sem a foszfát nem szívódnak fel. 14. Még foszfát jelenlétében, a HAP alacsony oldhatósága ellenére is lehetséges részleges szulfátleválasztás. 15. Gyógyászati célra felhasználható az anyag gél, részben vagy teljesen szárított gél (gyöngyök) és liofilizátum (esetleg porítva is) formájában. Annak elkerülésére, hogy az anyag a gyomorban duzzadással vizet vegyen fel a gyomornedveknek ellenálló kapszulában való kiszerelés lenne szükséges. 16. Szárított kalciuin-alginát gél vagy kalcium-pektát gél előírása esetén az duzzadó-anyagként is alkalmazható, a száraz anyag 5-10 g vizet vesz fel grammonként. 17. A gélből például nátrium-foszfát jelenlétében szabaddá váló kalciumionok kiválóan reagálnak az oxalátionokkal nehezen oldható kalcium-oxalátot képezve, és ezzel gátolják a bélből a vérbe való oxalátfelszivódást. A vér ily módon csökkentett oxalátkonrentréciója révén csökken a vesében a vizeletkiválasztás során lévő koncentrálási folyamatban az oldhatatlan kalcium-oxalót kiválás és ezzel nagymértékben csökken az oxalátkö képződés fennálló veszélye. Az alkalmazott poliuronsavak közül előnyösek a- pclimannuronsavak, mint például az alginsav (az alginsav alkalmazása a találmány szerinti eljárásban különösen előnyös),- poligalakturonsavak, mint például a pektinsav vagy az alacsony észterezettségü, metanollal észterezett pektin, és a- pcliguluronsavak, például bizonyos alginsavak. A természetben előforduló alginsavak, melyek 0-100% közötti mannuronsav- és 0- -70% közötti guluronsavtartalmúak, ugyancsak felhasználhatók. Természetesen az említett poliuronsavak elegyei is használhatók. Egyes, az előzőekben felsorolt vegyületek szerkezeti képletét a 8. ábrán mutatjuk be. A találmány szerinti eljárásban előnyösen poliszacharidokat alkalmazunk. Ezek a szénhidrátok körébe tartozó, nagy molekulatömegű, egymással glikozidosan kapcsolódó monoszacharid egységekből álló vegyületek. A pcliszacharidok vízzel nagy viszkozitású oldatokat vagy kálium- és más -ionok jelenlétében géleket képeznek és élelmiszerek sűrítő és gélesító anyagaiként, valamint gyógyászati készítmények előállítása sorén hordozó anyagként és kapszulák anyagaiként használatosak. Az ilyen poliszacharidok különösen alkalmasak a találmány szerinti eljárásban való felhasználásra. A következőkben néhány előnyösen alkalmazható anyagot részletesen is ismertetünk közülük [lásd még a Beitrag .Polysaccharide' in Enzyklopädie Naturwissenschaft und Technik, 3409-3412, Verlag Moderne Industrie, Landsberg/Lech (1980) irodalmi helyen). Alginsav és sói Az alginsav D-mannuronsav és többnyire kevés L-guluronsav (bér utóbbiból 70%-ot elérő mennyiséget is találtak már) polimerje, ű-l,4-glikozidos kötéseket tartalmaz; molekulatömege 12 000-200 000 g/mól; eredete: bar-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
