196433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 20-amino-szteroidok előállítására
5 193433 6 mazékok sztereoizomerjeik és ezek keveréke formájában történő előállítására - ahol R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 2-4 szénatomszámú alkanoilcsoport, R3 jelentése fenilcsoport, az A gyűrű (1) vagy (2) általános képletü lehet, ahol R4 jelentése metilcsoport, R5 jelentése 1-3 szénatomszámú alkoxicsoport, R6 jelentése hidroxilcsoport, 2-4 szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport, oxocsoport vagy 2-3 szénatomszámú alkilénditio-csoport, a pontozott vonal esetben jelenlévő egy vagy két további vegyértékkötést jelent, a hullámos vonal pedig arra utal, hogy az illető szubsztituens kétféle térhelyzetben kapcsolódhat az adott szénatomhoz - amely abban áll, hogy ai) valamely (II) általános képletű 17- -oxo-szteroid-származékot - ahol R1, az A gyűrű és ezenbelül R4, R5 és R6, valamint a pontozott vonalak jelentése a fenti - egy (III) általános képletű azlakton-származékkal - ahol R3 jelentése a fenti - titántetraklorid jelenlétében reagáltatunk, majd a reakcióelegyet valamely szerves bázissal kezeljük, a kapott (IV) általános képletü 17-(2’-fenil-oxazolin-4’-ilidén)-androsztén-származékot - ahol R1, R3, az A gyűrű és ezenbelül R4, R5 és R6, valamint a pontozott vonalak és a hullámos vonalak jelentése a fenti-, egy 1-3 szénatomszámú alkálifém-alkoholáttal reagáltatjuk, és a kapott (V) általános képletű vegyületet - ahol R1, R3, az A gyűrű és ezenbelül R4, R5 és R6, továbbá a pontozott és hullámos vonalak jelentése a fenti és R7 jelentése 1-3 szénatomszámú alkilcsoport - valamely komplex alumínium-hidriddel redukáljuk, vagy a2) valamely (IV) általános képletű 17- -(2’-fenil-oxazolin-4'-ilidén)-androsztén-származékot - ahol R1, R3, az A gyűrű ér. ezenbelül R4, R5 és R6, a pontozott vonalak és a hullámos vonalak jelentése a fenti - egy 1-3 szénatomszámú alkálifémalkoholáttal reagáltatunk, és a kapott (V) általános képletű vegyületet - ahol R1, R3, az A gyűrű és ezenbelül R4, R5 és R6, továbbá a pontozott vonalak és hullámos vonalak jelentése a fenti és R7 jelentése 1-3 szénatomszámú alkilcsoport - egy komplex aluminium-hidriddel redukáljuk, vagy a3) valamely (V) általános képletü 20- -acilamino-pregn-17-én-21-sav-alkilésztei— -származékot - ahol R1, R3, az A gyűrű és ezenbelül R4, R5 és R6, a pontozott vonalak és a hullámos vonalak jelentése a fenti, továbbá R7 jelentése 1-3 szénatomszámú alkilcsoport - egy komplex aluminium-hidriddel redukálunk, majd kívánt esetben egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet - ahol R1, R3, az A gyűrű és ezenbelül R4, R5 és R6 valamint a pontozott és hullámos vonalak jelentése a fenti és R2 hidrogénatomot jelent - valamely 2- 4 szénatomszámú alkánkarbonsav aktív származékával acilezünk és/vagy valamely fenti módon kapott olyan (I) általános képletü vegyületben - ahol R1, R2, R3 jelentése a fenti és az A gyűrű (2) általános képletü csoportot jelent, R4, valamint a pontozott és hullámos vonalak jelentése a fenti, továbbá R6 jelentése 2-3 szénatomszámú alkilénditio-csoport - az alikénditio-csoportot hidrolízissel illetve oxidativ vagy alkilezó hidrolizissel oxocsoporttá alakítjuk és/vagy kivént esetben valamely, a fenti módon kapott (I) általános képletü vegyület szerkezeti izomerjeit egymástól elválasztjuk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint hippursavból vízelvonással előállítható 2-fenil-2-oxazolin-5-ont [M. Crawford és W. T. Little: J. Chem. Soc. 729 (1959)1 viszünk 17-oxo-szteroidokkal kondenzációs reakcióba. Kondenzáló szerként titántetrakloridot alkalmazunk. A kondenzációt előnyösen oly módon hajtjuk végre, hogy a ketoszteroid valamint a feleslegben (pl. 5-50% feleslegben) alkalmazott 2-fenil-2-oxazolin-5-on tetrahidrofurános oldatát 1-30 ekvivalens, előnyösen 3- 12 ekvivalens titántetrakloridot tartalmazó széntetrakloridhoz csepegtetjük, majd ezt követően a reakcióelegyhez az alkalmazott ti. tántetrakloriddal ekvivalens vagy kis feleslegű szerves bázist, előnyösen piridint csepegtetünk. A reakció végén az elegyet vízzel vagy vizes konyhasó-oldattal elbontjuk és a terméket extrakcióval elkülönítjük. Az így kapott, (IV) általános képlettel jelölt 17-oxazolinilidén-szteroidokat geometriai izomer jeik (Z/E) keverékeként izoláljuk. Az izomerek kromatográfiás és/vagy kristályosítási módszerekkel szétválaszthatok, azonban erre a következő reakciólépés végrehajtáséhoz nincs szükség. A találmány szerinti eljárás következő lépésében a (IV) általános képletű vegyületek azlakton-gyűrűjét egy alacsony szénatomszámú alkálifém-alkoholáttal felnyitjuk és igy (V) általános képletü pregnén-21-sav-észterekhez jutunk. A reakciót előnyösen nátrium-metilát metanolos oldatával szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A nátrium metilá tot általában feleslegben alkalmazzuk, de a reakció ekvivalens mennyiségűnél kevesebb nátrium-metiláttal is végbemegy. Az (V) általános képletű vegyületek általában kvantitatív hozammal keletkeznek. Magától értetődő hogy ha a reakció során a (IV) általános képletű vegyületet izomer keverék formájában alkalmazzuk, akkor az (V) általános képletű vegyület is Z/E izomerek keverékeként keletkezik. Egyetlen sztereoizomerből a megfelelő és sztereoegységes (V) általános képletű vegyület keletkezik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
