196430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-alfa-etinil-17-béta-hidroxi-18-metil-4,15-ösztradién-3-on és az alkalmazott új kiindulási anyagok előállítására
3 19G430 4 A találmány tárgya új eljárás a 17oC-etinil-17/3-hidroxi-18-raetil-4,15-ösztradién-3-on (gestoden) előállításéra. A gestoden erős hatású gesztagén, melyet például konraceptív készítményekben alkalmaznak. A gestoden előállítására több eljárás ismert. Az előállítás minden ismert esetben egy 17-keton etinilezésével történik. A 2 546 062 sz. német szövetségei köztársaságbeli szabadalmi leirás szerint egy (III) általános képletű 17-keton etinilezésével és adott esetben azt követő utólagos lépésekkel jutnak a kívánt végtermékhez. A (III) általános képletben Y szabad vagy - előnyösen ketál-alakban - védett oxocsoport és a ----- kötések egyiket 4,5-, 5,6- vagy 5,10-helyzetben lévő szén-szén kettős kötést jelent, míg a többi szén-szén egyszeres kötést, A-B szén-szén egyszeres kötést vagy egy D képletű csoportot jelöl, ahol R’ hidrogénatom, trialkil- (vagy aril-)szilil-, acil-, alkil- vagy aril-szulfonil- vagy nitrocsoport. A 18-metil-4,15-ősztradién-3,7-diont (olyan (III) általános képletű vegyület, ahol Y oxigénatom és A-B egy szén-szén kettős kötést jelent) lítium-acetiliddel kezelik, így a gestodent magas, körülbelül 75%-os termeléssel nyerik. Ez a módszer azonban legfeljebb 100 g anyagmennyiség felhasználósa esetén alkalmazható. Amennyiben ilyen módon ipari méretekben kell dolgozni, az etinilezés nem játszódik le. Ezen kívül megállapították, hogy a 18-metil-4,15-ösztradién-3,17-dion bőrrel érintkezve arra érzékenyítő hatással lehet, úgy hogy a 18-metil-4,15-ösztradién 3,17—dión felhasználása esetén óvintézkedésekre is tekintettel kell lenni. Amennyiben a gestoden-előállítós a 3- -ketólon keresztül [olyan (III) általános képletű vegyület, ahol Y etilén-dioxi- vagy 2,2- - dimetil-1,3-propilén-dioxi-csoport] történik, azzal a hátránnyal jár, hogy a 3-ketál izomerelegyként válik ki, mely olajos anyag és mely csak kromatografólóssal tisztítható. A 2 749 104 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás egy olyan etinilezési eljárást ismertet, ahol kiindulási anyagként olyan 17-ketont használnak, melyben a 3-ketocsoport 1,2-etánditiollal védett. Tehát a kiindulási anyag olyan (III) általános képletű vegyület, ahol Y etilén-ditio-csoport és a szén-szén kettős kötés 4,5-helyzetben van. Az etán-ditiol kellemetlen szaga miatt mór kis mennyiségben is környezetet zavaró hatású. Továbbá a tioketál-védőcsoportnak az a hátránya, hogy az az etinilezés utón csak nagy feleslegben alkalmazott metil-jodiddal - egy drága reagenssel - hasítható le. Ez a tény közömbösíti a tioketáloknak azt az előnyét, hogy könnyen kristályosítható és majdnem kvantitatív reagáltatható. Az ismert eljárások hátrányai miatt szükségesnek mutatkozott, hogy a gestoden előállítására egy jobb eljárást keressünk. Úgy találtuk, hogy a (II) általános képletű új 17-ketonok - mely képletben R jelentése egy 1-3 szénatomos alkilcsoport és B-A egy E vagy F képletű csoportot jelöl, ahol R’ egy legfeljebb 10 szénatomot tartalmazó acilcsoport -jól kristályosodó vegyületek, melyek a gestoden előállítására különösen alkalmasak. Az etinilezési reakció és az enoléter-hasítás egy reakció-edényben végezhető és a gestoden ' magas termeléssel képződik. A találmány szerinti eljárás sorén a 15oC-hidroxi-18-metil-4-ösztrén-3,17-dionból elkészítjük a (II) általános képletű 17-ketont, majd ennek etinilezésével állítjuk elő a gestode nt. A (II) általános képletű vegyületben R egy 1-3 szénatomos alkilcsoport. Az ilyen csoportok közül a metil- és az etilcsoport előnyös. R’ acilcsoportként a legfeljebb 10 szénatomot tartalmazó szerves karbonsavak acilcsoportjai jönnek számításba, például az acetil-, trifluor-acetil-, trimetil-acetil-, porpionil-, butiril-, heptanoil- és a benzoilcsoport. A 17-keton etinilezését lítium-acetiliddel végezzük önmagában ismert módon. A litium-acetilidet in situ is képezhetjük és reagáltathatjuk a (II) általános képletű 17-ketonnal. így például a 17-ketont egy megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, egy alkil-litium és acetilén-tetra-hidrofurón-hexán-eleggyel vagy tetrahidrofurán-dietiléter-eleggyel készített oldatával reagáltatjuk. A reakció során -70 °C és szobahőfok közötti hőmérsékleti tartományban dolgozunk. Alkil-lítiumként előnyösen n-butil-litiumot használunk 15%-os, hexánnal készített oldatban vagy metil-lítiumot, éterrel készített oldatban. A 17-ketonban adott esetben levő-OR’ csoport az etinilezési reakció során HOR’-ként hasad le, a 15(16)-kettőskötés képződése mellett. A 3-dienol-éter-csoport ezt követő 3-ketocsoporttá történő hasítását a szakemberek számára ismert módon végezzük. , így a dienol-étert hasíthatjuk például ásvá- 1 nyi savak, például perklórsav, kénsav vagy : sósav, vagy szerves savak, például oxálsav alkalmazásával. A reakció során előnyösen alkoholos oldatban, körülbelül 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A (II) általános képletű új 17-ketonokat a 2 546 062 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetettek szerint 15alfa-hidroxi-18-metil-4-ösztrén-3,17-dionbó] állíthatjuk elő, 15,16-helyzetből töi'ténő víz-lehasítással és 3-dienol-éterré alakítással vagy a 15alfa-helyzetű hidroxilcsoport acilezésével és 3-dienol-éterré alakítással. 5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 65 3
