196429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-béta-D-arabino-furanozil-citozin-5'-sztearil-foszfát mononátrium sójának és ezen só monohidrátjának előállítására
3 196429 4 A találmány tárgya eljárás az 1-A-D-arabino-furanozil-citozin-5’-sztearil-foszfát-mononátriumsó monohidrátjának előállítására, amely származék nedvességálló (nem-higroszkópos) és kiváló a stabilitása. A továbbiakban röviden Ara-C-5’-sztearil-foszfát-nátriumsönak nevezett l-ű-D-arabino-furanozil-citozin-5’-sztearil-foszfát-nátriumsó - szájon át beadható daganatellenes hatóanyagként - ismert vegyület és annak előállítására eljárást ír le az elővizsgálat nélkül közzétett 55-49588 (1980) sz. japán szabadalmi bejelentés. Az ott leirt eljárás szerint előbb a szabad alakú savként rendelkezésre álló Ava-C-5’-sztearil-foszfát vizes oldatának pH-ját nátrium-hidroxid hozzáadásával 7,0-re állítják, majd az így kapott vizes oldatot kondenzálják és etanolt adnak a kondenzátumhoz, így kicsaj^atva az Ara-C-5’- sz tear il-f oszf át- nátr iu msót. Az idézett japán szabadalmi bejelentésben leírt eljárással kapott Ara-C-5’-sztearil-foszfát-nátriumsó poralakú anyag és röntgendiffrakciós színképe nem mutat határozott elhajlási csúcsokat, mert az anyag amorf állapotú (lásd a 3. ábrát). Ha az említett ismert eljárással előállított Ara-C-5’-sztearil-foszfát-nátriumsót 25 °C hőmérsékleten és RH = 75%-os relativ nedvességen 14 hónapon át állni hagyjuk, a halmaz Ara-C-5’-sztearil-foszfót-nátriumsó tartalma az eredeti mennyiség 93,7 tömegszézalékára redukálódik, míg ha 50 °C hőmérsékleten és RH = 74% relatív nedvességen mindössze három hónapig hagyjuk állni, az eredeti mennyiség 58,6 tömegszázalékára redukálódik a célvegyület tartalom; kimutatható, hogy a keletkezett bomlási termék 1-ű-D-arabino-furanozil-uracil-5’-sztearil-foszfát- nátriumsó. Ha pedig az Ara-C-ó’-szlearil-foszfát-nátriumsó 25 °C hőmérsékleten, de RH = 93% relatív nedvességen hagyjuk állni, akkor a halmaz tömege 12-13%-nyit megnő, mert a technika állása szerint előállított nátriumsó nagy mértékben nedvszívó (higroszkópos). A fentiekből látható, hogy ha a technika állásából ismert eljárással előállított Ara-C-5’-sztearil-foszfát-nátriumsót dolgozunk be gyógyászati készítménybe, akkor különös figyelmet kell fordítani a termék nedvszívó magatartására és a terméket nagyon gondosan kell csomagolni, hogy meggátoljuk, hogy a készítmény a forgalomba hozatal közben vizet vegyen fel. Ugyanakkor az igy előállított Ara-C-5’-sztearil-f oszf ót-nátrium sónak igen kicsi a stabilitása és az ezen vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmény hatékonyságát az anyag bomlása nagyon rövid időn belül csökkenti; így az ismert módon előállított ezen hatóanyaggal készített gyógyászati preparátumnak nincs piaci értéke. Tanulmányoztuk ezért annak lehetőségét, hogy a - szerkezeténél fogva gyógyászatiig hatékony - Ara-C-5’-sztearil-foszfát-riátriumsót új módon úgy állíthassuk elő, hogy biztosítsuk a termék stabilitását és gyógyászati alkalmazhatóságát. Azt találtuk, hogy az Ara-C-5’-sztearil-foszfát-mononátriumsó kellően stabil vegyületként úgy állítható elő, hogy 9,7 és 13 közötti pH-értékre állítjuk Ara-C-5’-sztearil-foszfát vizes oldatát vagy szuszpenzióját nátrium-hidroxid hozzáadásával és ha az igy kapott mononátriumsót meghatározott feltételek között (I) képletű Ara-C-5’-szteariifoszfát-mononátriumsó-monohidráttá konvertáljuk, akkor olyan vegyületet kaphatunk, amely nedvességálló és amelynek kiemelkedő a stabilitása. Ezek a fölismerések képezik a találmány alapját. A találmány tárgya eljárás az Ara-C-ö’-sztearil-foszfát-mononátriumsó (I) képletű monohidrátjának előállítására. Első lépésben az Ara-C-5'-szteariifoszfát vizes oldatának vagy szuszpenziójának pH-ját nátrium-hidroxid hozzáadáséval 9,7 és 13 közötti értékre állítjuk, majd vízzel elegyedő szerves oldószert adunk hozzá és így kicsapatjuk az A 'a-C-S’-szteariifoszfát-mononátriumsót, ezután a) az igy kapott elegyet folyamatos melegítés közben keverjük, s a képződő monohidrát-kristályokat elkülönítjük, vagy b) a kivált mononátriumsót elkülönítjük és b') víz jelenlétében szuszpendáljuk vagy termikusán feloldjuk vízzel elegyedő szerves oldószerben - termikus feloldás esetén hűtéssel kicsapatva a képződő kristályokat -, majd a kivált kristályokat elkülönítjük a szuszpenzióból vagy elegyböl és kívánt esetben az így kapott, vízmentes kristályokat vízzel elegyedő, vízmentes oldószerben szusz- T>endáljuk vagy termikusán feloldjuk - termikus feloldás esetén hűtéssel kicsapatva a képződő kristályokat -, majd a kristályokat a szuszpenzióból vagy elegyböl elkülönítjük, vagy b2) az elkülönített mononátriumsót vízmentes állapotban szuszpendáljuk vagy termikusán feloldjuk vízzel elegyedő, vízmentes szerves oldószerben - termikus feloldás esetén hűtéssel kicsapatva a képződő kristályokat -, majd a kristályokat a szuszpenzióból vagy elegyböl elkülönítjük, végül az elkülönített monohidrát kristályokat 100 °C hőmérsékletet meg nem haladó hőmérsékleten szárítjuk. A találmányt a továbbiakban részletesebben ismertetjük, a termékek tulajdonságait jelleggörbékkel is szemléltetve. Az 1-3. ábrák a termékek x'öntgendiffrakciós színképeit mutatják, mégpedig a találmány szerint előállított (I) képletű Ara-C-5’-sztearil-foszfát-mononátriumsó-monohidrátok közül a /j-tipusú kristályos alakúét az 1. ábx-a, a t'-típusú kristályos alakúét a 2. ábra; a 3. ábx’a a technika állása szei’int előállított Ara-C-5’-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
