196428. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin-nukleozid származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 196428 10 Az (I) általános képletű vegyületeket és tautomerjeiket felnőtteknek általában kb. 1- -1000 mg - előnyösen kb. 5-500 mg - napi dózisban adhatjuk be. A napi dózist egyszerre vagy több részletben adagolhatjuk. A fenti dózis-tartományok csupán tájékoztató jellegűek és az alkalmazott dózis az adott eset összes körülményeinek (pl. a hatóanyag aktivitása, az adagolás módja, a kezelendő indikáció súlyossága és a beteg állapota) figyelembevételével kisebb vagy nagyobb is lehet. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 3,30 g (E)-3’-0-acetil-5’[3-(2,6-diklór-fenil)-2-oxo-propilidén]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint 1,50 liter metanolos oldatban 1,10 g 10X-os palládium/szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 3 órán át hidrogénezünk. A reakcióelegyet szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel kezeljük. 2,45 g 3’-0-acetil-5’-[3-(2,6-diklór-fenil)-2-oxo-propil]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk, op.: 186 °C. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: (A) 50 ml oxalil-klór időt és 0,5 ml dimetil-formamidot keverés közben 5,12 g (2,6-diklór-fenil)-ecetsav és 120 ml toluol szuszpenziójához adunk. A reakcióele gyet szobahőmérsékleten 2,5 órán ót keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 40 ml dietil-éterben szuszpendáljuk és a szuszpenziót részletekben 2p0 ml 0,25 mólos dietil-éteres diazometán-oldathoz adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük. Az elegyen 10 percig klór-hidrogént buborékoltatunk át, majd 300 ml vizet adunk hozzá és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist 200 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 300 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 6,04 g l-klór-3-(2,6-diklór-fenil)-2-propanont kapunk. A szilárd anyagot 21 ml kloroformban felvesszük, 7,19 g trifenill-foszfint adunk hozzá és az oldatot keverés közben 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és 200 ml dietil-éterbe öntjük. A kiváló csapadékot szűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 8,605 g [3- -(2,6-diklór-fenil)-2-oxo-propil]-trifenil-foszfónium-kloridot kapunk. Ezt a terméket 1,5 liter meleg vízben felvesszük és az elegyet szűrjük. A szűrlethez keverés közben 12,5 ml 5X-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet 2x600 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesitett extraktumokat 1 liter vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 150 ml dietil-éterböl átkristályositjuk. 4,286 g (3-(2,6-diklór-fenil)-2-oxo-propilidénj-trifenil-foszforánt kapunk, op.: 98- -100 °C. (B) 2,759 g 3’-0-acetil-2’-deoxi-5-etil-úridin, 5,75 g diciklohexil-karbodiimid és 0,375 ml diklór-ecetsav 24 ml dimetil-szulfoxiddal képezett elegyét szobahőmérsékleten 27 órán át keverjük. Ezután 0,375 ml piridint és 4,286 g [3-(2,6-diklór-fenil)-2-oxo-propilidénl-trifenil-foszforánt adunk hozzá és a reakcióelegyet további 23 órán át keverjük. Az elegyet szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetatban oldjuk és az oldatot 2x100 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A gumiszerü maradékot szilikagél-oszlopon .flash'-kromatografálásnak vetjük alá és 2 : 1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Fehér, 165 °C-on olvadó szilárd anyag alakjában 3,84 g (E)-3'-0-acetil-5'-[3-(2,6- -diklór-fenil)-2-oxo-propilidén)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk. 2. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: a) (E)-3’-0-acetil-2’,5’~dideoxi-5-etil-5’-[3-(2,6-dimetil-fenil)-2-oxo-propilidén]-uridinből [op.: 126-130 °C; ezt a vegyületet az 1(A) és 1(B) példában ismertetett eljárással analóg módon, (2,6-dimetil-fenil)-ecetsavból kiindulva állítjuk elő] 3’-0-acetil-2',5’-dideoxi-5-etil-5'-[3-(2,6-dimetil-fenil)-2-oxo~ -propil]-uridint, op.: 150-150,5 °C; b) (E)-3’-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-[3-(2-metil-fenil)-2-oxo-propilidén]-uridinből [op.: 124-126 °C; ezt a vegyületet (2- -metil-fenil)-ecetsavból kiindulva állitjuk elő] 3’-0-acetil-2',5,-dideoxi-5-etil-5'-[3-(2-metil-fenü)-2-oxo-propil]-uridint, op.: 156,5 °C; cl (E)-3’-acetil-5’-[3-(2-klór-fenil)2- -oxo-propilidén]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridinből [op.: 144-145 °C; ezt a vegyületet (2- -klór-fenil)-ecetsavból kiindulva állitjuk elő] 3 ’-O-acetil-5 ’-[ 3- (2-klór-f enil )-2-oxo-propil ]-2’,5’-dideoxi-5-etil-urídint, op.: 168,5 °C; d) (E)-3’-0~acetil-2',5’-dideoxi-5-etil-5’-(2-oxo-3-fenil-propilidén)-uridinból (ezt a vegyületet fenil-ecetsavból kiindulva állitjuk elő) 3’-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(2-oxo-3-fenil-propil)-uridint, (CDCb); SÍ,10 (t, 3), 1,85-2,03 (m, 2), 2,10 (s, 3), 2,10-2,18 (m, 1), 2,30-2,40 (m, 3), 2,57-2,75 (m, 2), 3,72 (s, 2), 3,93 (m, 1), 4,97 (m, 1), 6,27 (dd, 1), 7,03 (s, 1.1, 7,17-7,35 (m, 5), 8,83 (s, 1). el (E1 - 3'- O-ace til- 2 ’ ,5 ’- dideoxi-5- e til— -5’-(2-oxo-3-fenil-butilidén)-uridinból [ezt a vegyületet 2-fenil-propánsavból kiindulva ál-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
