196423. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidropiridin származékok, valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 196423 4 A találmány tárgya új 1,4-dihidropiridinek, valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó, pozitív inotróp hatású, vérkeringést befolyásoló gyógyszerkészítmények előállítására. Ismert, hogy az 1,4-dihidropiridinek értágitó hatásúak, és szívgyógyszerként, valamint vérnyomáscsökkentő szerként alkalmazhatók (1 173 062 és 1 358 951 számú angol szabadalmi leírások, 2 629 892 és 2 752 820 számú NSZK-beli közrebocsátási iratok), továbbá ismert, hogy e vegyületek mint kalcium-antagonisták gátolják a sima és kardiális izmok kontrakciós erejét és szív- valamint érmegbetegetések esetén kerülnek alkalmazásra (A. Fleckenstein, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 17, /1977/, 149-166). A dihidropiridinekkel kapcsolatos eddigi ismeretek alapján előre nemvárt hatás volt, hogy a találmány szerinti eljárással előállított, a következőkben ismertetésre kerülő új, e vegyületcsaládba tartozó vegyületek nem kontrakciót gátló hatásúak, hanem a szív összehúzódását erősitő, a szívizomra pozitív inotróp hatást kifejtő tulajdonságokkal rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással (I) általános képletü új, 1,4-dihidropiridineket állítunk elő, amelyek képletében Rí és R2 lehet azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos halogén-alkil—, vagy (b) általános képletű csoport, amely képletben Z jelentése oxigén- vagy kénatom, R4 és Rí lehet azonos vagy különböző és jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport, vagy halogénatom, vagy Rí és R2 együtt a fenilcsoport két szénatomjával együtt (c) képletű csoportot képeznek, X jelentése oxigén- vagy kénatom, A jelentése 2-5 szénatomos alkiléncsoport, R3 jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal védett, piranozil-forraájú hexozilvagy pentozil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületekben a halogénatom előnyös jelentései fluor-, klórvagy brómatom, különösen fluor- vagy klóratom. Ra csoport előnyös jelentései a következők: hexozil-csoportok igy például allozil-, fruktozil-, szorbozil-, altrozil-, glükozil-, mannozil-, glükozil-, idozil-, galaktozil-, talozil-csoport, pentózok, így például ribozil-, arabinozil-, xilozil-, lizozil-csoportok; piranozil-formában és amely csoportok adott esetben védve lehetnek. Előnyös R3 csoportként említhetjük különösen a hexozil-csoportokat, így például a glükozil-, mannozil-, gáláktozil-csoportokat, a pentozil-csoportokat, igy például a ribozil-, xilozil-, arabinezil-csoportokat. Védöcsoportként előnyös például az: acetil-csoport. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői azok, amelyekben Rí jelentése hidrogénatom, Rz jelentése halogénatom, trifluor-metil-csoport, hidrogénatom vagy (b) képletű csoport, amely képletben Z, R4 és R5 jelentése a fenti, Rj jelentése adott esetben védett piranozil-formájú hexozil vagy pentozil-csoport, X jelentése oxigén- vagy kénatom és A jelentése 2-5 szénatomos alkiléncsoport. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (a) egy (II) általános képletű amino-krotonsav-észtert - a képletben A, X és R3 jelentése a fenti - egy (III) általános képletű aldehiddel - a képletben Rí és R2 jelentése a fenti - és nitroacetonnal (CH3-CO-CH2-NO2) reagáltatunk, vagy (b) egy (IV) általános képletü vegyülettel képzett (III) általános képletű vegyület [(V) általános képletű - a képletben Rí, Rz, A, X és R3 jelentése a fenti - Knoevenagel-kondenzációs termékét] CH3-CO-CH2-NO2.NH3 képletű nitroaceton-ammónia addiciós termékkel reagáltatunk, vagy (c) egy (II) általános képletü amino-krotonsav-észtert - a képletben A, X és R3 jelentése a fenti - egy (VI) általános képletü benzilidén-nitroacetonnal - a képletben Rí és R2 jelentése a fenti - reagáltatunk. A találmány szerinti eljárásnál általában a (II), és (V) általános képletű vegyületeket úgy alkalmazzuk, hogy R3 csoportjuk védve van. A védócsoportokat kivént esetben ismert módon lehasithatjuk, igy például az acilvédócsoportot savas vagy bázikus úton katalizált átészterezéssel távolíthatjuk el. A találmány szerinti (a) eljárásváltozat szerinti reakció, amelyben béta-amino-krotonsav-észtert és benzaldehidet nitroacetonnal reagáltatunk, az A reakcióvázlat szerint megy végbe. A találmány szerinti (b) eljárásváltozat szerinti reakció, amelyben 2-lrifluor-benzilidén-acetecet-észtert nitroaceton/ammóniákkal reagáltatunk, a B reakcióvázlat szerint megy végbe. A találmány szerinti (c) eljárásváltozat szerinti reakció, amelyben 2-benziloxi-benzilidén-nitroacetont amino-krotonsav-észterrel reagáltatunk, a C reakcióvázlat szerint megy végbe. Mindhárom találmány szerinti eljárásváltozatnál a reakciót higitószer jelenlétében végezzük, amely célra inert szerves oldószereket alkalmazunk. Iyenek például a következők: alkoholok, igy például etanol, metanol, izopropanol; éterek, így például dioxán, di-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
