196414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1H,3H-pirrolo-[1,2-c]tiazol származékok előállítására
7 196414 8 - (+)—N— (4—metil—2—piridil 1-3—(3—piridil)— -lH,3H-pirrolo-[l,2-c]tiazol-7-karboxamid;- N-(4-metil-2-piridil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo-[l,2-c]tiazol-7-karboxamid;- N-(6-klór-2-piridil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo-[l,2-c]tiazol-7-karboxamid;- N-(4-klór-2-piridil)-3-(3-piridil)lH,3H-pirrolo-[ l,2-c]tiazol-7-karboxaraid. Általában a találmányunk szerint előállítható vegyületek közül a racemátok, valamint a jobbra forgató optikai izomerek a hatásosabbak. Gyógyászati célra a találmányunk szerint előállított vegyületeket fel lehet használni ügy ahogy vannak, (I) általános képletü vegyületek formájában. A következő példákkal - amelyeket a korlátozás szándéka nélkül közlünk - bemutatjuk, hogyan lehet találmányunkat a gyakorlatban alkalmazni. J. példa: N-(6-klór-2-piridil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karboxamid előállítása 200 cm3 dioxánban feloldottunk 3,9 g 2- -amino-6-klór-piridint és 6,1 g trietanol-amint és az oldatot mntegy 60 °C-ra melegítettük. Az oldathoz 5 perc alatt hozzáadtunk 60 °C és 68 °C közötti hőmérsékleten 9 g 7- -(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[ 1,2- -c]tiazol-hidrokloridot. A kapott szuszpenziót keverés közben először 100 °C körüli hőmérsékleten tartottuk 5 óra hosszat, majd 20 °C körüli hőmérsékleten 16 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa-on) és 60 °C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk és a maradékot feloldottuk 500 cm3 metilén-kloridban. A kapott oldatot összesen 300 cm3 desztillált vizzel kétszer, összesen 300 cm3 2 normál vizes szódaoldattal szintén kétszer, majd összesen 300 cm3 desztillált vizzel ugyancsak kétszer mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és hozzáadtunk 05 g szenet az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítására. Az oldatot szűrtük és a szűrletet csökkentett nyomáson (2,7 kPa-on) és 50 °C körüli hőmérsékleten bepároltuk. Ilyen módon 9,5 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 140 cm3 forrásban levő 1-butanolban. A kapott oldathoz hozzáadtunk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyezések eltávolítására, majd az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet 4 °C körüli hőmérsékleten tartottuk 16 óra hosszat. A keletkezett kristályokat elávolitottuk szűréssel, majd először összesen 30 cm3 1-butanoll háromszor, majd először összesen 150 cm3 dietil-éterrel ugyancsak háromszor mostuk, ezután csökkentett nyomáson (2,7 kPa-on) szárítottuk kálium-karbonót-pasztillák jelenlétében, 20 °C körüli hőmérsékleten. Ilyen módon 5,6 g N-(6-klór-2-piridi' )-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7- -karboxamidot kaptunk kristályos paszta formájában, amelynek az olvadáspontja 186 °C. A 2-amino-6-klór-piridint J. P. WIBAUT és J. R. NICOLAI eljárásával [Rec. Trav. Chim., 58. 709 (1939)] lehet előállítani. A 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirolo[l,2-c]-tiazol-hidrokloridot a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírában ismertetett eljárással állítottuk elő. 2. példa: N-(6-fluor-2-piridil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karboxamid előállítása 250 cm3 dioxánban feloldottunk 4,5 g 2- -anino-6-fluor-piridint és 8,1 g trietil-amint. Az oldatot felmelegitettük 60 °C körüli hőmérsékletre, majd a hőmérsékletet 60 C° és 70~CC között tartva 5 perc alatt beadagoltunk 12 g 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-hidrokloridot. A kapott szuszpenziót 100 °C körüli hőmérsékleten tartottuk 6 órán és 45 percen keresztül, majd keverés közben 20”°C körüli hőmérsékleten tartottuk 16 órán keresztül. Az oldószeit elpárologtattuk csökkentett nyomáson (2,7 kPa-on) és 60 °C körüli hőmérsékleten. A miradékot feloldottuk 500 cm3 metilén-kloridtan, majd a kapott oldatot összesen 300 cm3 desztillált vízzel kétszer, összesen 300 cm3 2 normál vizes nátrium-karbonát-oldattil ugyancsak kétszer, ezután összesen 300 cm3 desztillált vizzel szintén kétszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, majd az oldathoz hozzáadtunk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítására. A szűrletet csökkentett nyomáson (2,7 kPa-on) és 50 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 11,4 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 70 cm3 forrásban levő 1-butanolban. A kapott oldathoz hozzáadtunk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítására, majd melegen szűrtük az oldatot. A szürletet 4 °C körüli hőmérsékleten tartottuk 2 óra hosszat, majd szűréssel eltávolítottuk a keletkezett kristályokat, amelyeket összesen 45 cm3 1-butanollal háromszor, öszszesen 50 cm3 etanollal kétszer, összesen 90 cm3 dietil-éterrel háromszor mostunk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa-on), 20 °C körüli hőmérsékleten, kalium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottunk. Ilyen módon 5,3 g N-(6-fluor-2-piridiI)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karboxamidot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
