196412. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillánsav-penicillánoiloxi-metil-észterek előállítására
3 196412 4 A találmány tárgya eljárás új (III) általános képletü penicillánsav-penicillanoiloxi-metil-észterek előállítására. E vegyületek baktériumellenes hatást mutatnak. Habár a penicillin- és cefalosporin-származékokat, e béta-laktam vázas antibiotikumokat széles körben alkalmazzák a baktériumos fertőzések leküzdésére, e két vegyületcsalád egyes tagjai bizonyos rezisztens (ellenálló) mikroorganizmusokkal szemben hatástalanok, mivel ezek a mikroorganizmusok egy olyan béta-laktamáz enzimet termelnek, amely a béta-laktámvázas antibiotikumot elbontva baktériumellenes hatással nem rendelkező származékokká alakitja e vegyületeket. Bizonyos más vegyületek viszont gátolni képesek a béta-laktamáz enzimet, és ha ilyen vegyületeket valamely penicillin- vagy cefalosporin-származékkal kombinálunk, akkor e vegyületek az antibiotikumnak egyes, béta-laktamáz enzimet termelő mikroorganizmusokkal szemben mutatott aktivitásét megnövelik. A 2 824 535 számú, 1978. december 14- -én közzétett német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat azt a kitanitást tartalmazza, hogy a penicillánsav-szulfon hatékony inhibitora (gátló anyaga) a béta-laktamáz enzimek. Az említett nyilvánosságrahozatali irat azt is tartalmazza, hogy a penicillánsav-szulfon egyes észterei in vivo körülmények között könnyen elhidrolizálnak, és igy a vérben ezen, a béta-laktamáz enzimet gátló anyagnak magas koncentrációja alakul ki. Továbbá a 2 044 255 számú nagybritanniai és a 4 244 951 számú amerikai szabadalmi bejelentések leírják, hogy a penicillánsav—szulfon halogén-metil-ész tereit valamely baktériumellenes penicillinszármazék karboxilcsoportjához lehet kapcsolni, és az igy kapott észterek in vivo körülmények között könnyen elhidrolizálnak, és a baktériumellenes penicillin-származékot és a béta-laktamáz enzimet gátló penicillánsav-szulfont szolgáltatják. A 2 044 225 számú nagybritanniai szabadalmi bejelentés azt a kitanitást is tartalmazza, hogy a köztitermékként használt penicillánsav-szulfon-klórmetil-észtert úgy állítjuk elő, hogy a penicillánsav-szulfon kálium-sóját katalitikus mennyiségű tetrabutil-ammónium-szulfát jelenlétében klór- jód-metánnal kapcsolják. E bejelentés továbbá azt is leírja, hogy bizonyos baktériumellenes penicillánsav-származékok tetrabutil-ammónium-sóit penicillán-szulfon-oC-halogén-alkil-észterekkel lehet kapcsolni, és az igy kapott vegyületek in vivo körülmények között könynyen elhidrolizálnak a baktériumellenes hatású penicillin-származékká és penicillánsav-szulfonná. Az (I) általános képletü, ahol R jelentése hidrogénatom, (a) vagy (b) általános képletü csoport, ahol az (a) és (b) általános képletben R2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxílcsoport, és Rí jelentése azido-, amino-, 1-metoxi-karbonil-propán-2-il-amino vagy benzil-oxi-karbonil-aminocsoport, vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletü, ahol R3 jelentése 1-4 szénnatomot tartalmazó alkilcsoport, vegyületet körülbelül -20 °C és körülbelül + 25 °C közötti hőmérsékleten jód-klór-metán vagy bróm-klór-metán legalább egy mólnyi mennyiségével reagáltatnak. Az (I) általános képletü vegyületeket köztitermékekként használhatjuk olyan vegyületek előállítására, amelyek in vivo körülmények között könnyen fs-laktánrvázas antibiotikumokká és a fi-laktamáz enzimet gátló penicillánsav-szulfonná hidrolizálnak. A találmány tárgya eljárás a (III) általános képletü, ahol X jelentése !b) általános képletü csoport, ahol b általános képletben R2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, vegyületek előállítására. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy valamely (IV) általános képletü, ahol Y jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vegyületet valamely semleges oldószerben, szobahőmérsékleten valamely (V) általános képletü, ahol Rj jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vegyülettel reagáltatunk. A találmány szerinti eljárás egyik elö. nyös kivitelezési változata szerint e reakciót a betonban vagy dimetil-formamidban, mint semleges oldószerben végezzük. A (III) általános képletü vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (VI) általános képletü, ahol Y jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vegyületet valamely semleges oldószerben, szobahőmérsékleten valamely (VII) általános képletü, ahol E3 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vegyülettel reagáltatunk. A találmány szerinti eljárással előállított (III) általános képletü vegyületek egy könyr.yen elhidrolizáló észtercsoportot tartalmaznak, amelyek in vivo körülmények között egy t-laktámvázas antibiotikumot és a fi-laktamáz enzimet gátló penicillánsav-szulfont szolgáltatják. A 2 044 255 számú nagybritanniai szabadalmi bejelentéssel szemben, ahol a penicillánsav-szulfon kálium-sóját katalitikus mennyiségű tetrabutil-ammónium-szulfát jelenlétében klór-jód-metánnal kapcsolva állítjuk elő a penicillánsav-szulfon-klórmetil-észtert, a jelen találmány szerinti eljárásokban a megfelelő sav tetraalkil-ammónium-sóját és a megfelelő halogenidet molárisán azonos mennyiségben alkalmazzuk, és így meglepően r> 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
