196411. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

13

196411

14

or-fenil)-7-[(S)-2-(hidroxi-metil)-l-pirrolidinil]-4-oxo-kinolin-3-karbonsavon (op.: 275--277 °C, bomlás) keresztül (S)-ll-fluor-4-(p-fluor-fenil)-l,4,6a,7,8,9- -hexahidro-l-oxo-6H-pirrolo[l’,2’:4,5][l,4] 5

oxazino[3,2-h]kinolin-2-karbonsavat, op.:

280 °C felett (bomlás);

MS: 398 (M+, 26%), 354(100), 332 (10), 313 (6),

299 (6), 245 (20), 95 (12);

6b) l,4-dihidro-l-(metil-amino)-4-oxo-6, 10

7.8- trifluor-kinolin-3-karbonsav-etil-észterból

kiindulva, a 6,8-difluor-l,4-dihidro-7-[(S)-2- -(hidroxi-metil)-l-pirrolidinil]-l-(metil-amino)-4-oxo-kinolin-3-karbonsavon (op.:

179-181 °C) keresztül '5

(S)-11-f luor-1,4,6a,7,8,9-hexahidro-4- (metil-aminoJ-l-oxo-eH-pirrolotl’^’^jöJfl^loxazino-(3,2-h]kinolin-2-karbonsavat,

MS: 333 (M+, 72%), 289 (100), 272 (64), 260 (98), 234 (18), 231 (46), 205 (12), 191 (12), 20 135 (9), 41 (44);

6c) l,4-dihidro-l-(2-fluor-etil)-4-oxo-6,

7.8- trifluor-kinolin-3-karbonsav-etil-észterből

kiindulva, a 6,8-difluor-l,4-dihidro-l-(2-fluor-etil)-7-[(S)-2-(hidroxi-metil)-l-pirrolidi- 25

nil]-4-oxo-kinolin-3-karbonsavon (op.: 195--197 °C) keresztül

(S )-l l-fluor-4-(2-fluor-etil)-1,4,6a,7,8,9-hexahidro-l-oxo-6H-pirrolo[l’,2’:4,5][l,4]oxazino-[3,2-h]kinolin-2-karbonsavat 30

MS: 350 (M*, 42%), 306 (100), 286 (18), 273 (18), 245 (10), 153 (12), 41 (21) állítunk elő.

7. példa 33

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 8-[(l,4-dibenzil-2-piperazinil)~ -metoxi]-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavból [lBd) példa] kiindulva, etil- 40 -jodid helyett metil-jodidot alkalmazva [lBe) példa]6-fluor-l,4,8,9,10,ll,lla,12-oktahidro-l-metil-4-oxo-pirazino[l’,2’:4,5][l,4]oxazino[3,2-h]-kinolin-3-karbonsavat állítunk elő, op.: 236-240 °C (bomlás). 45

8. példa

A 4B) példában ismertetett eljárással 50 analóg módon járunk el, és L-prolinol helyett

4-metil~2-piperazinil-metanolt alkalmazunk. Az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

a) l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro— 7—£2—(hidroxi-metil)-4-metil-l-piperazinil]- 65

-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, op.: 213-214 °C;

b) 6,8-difluor-l,4-dihidro-l-(2-fluor-etil)-7-[2-(hidroxi-metil)-4-metil-l-piperazinil]-4—oxo-kinolin-3-karbonsav, a dihidroklorid 260 °C felett olvad (bomlás); 60

c) 6,8-difluor-l,4-dihidro-l-(p-fluor-fenil)-7-[2-(hidroxi-metil)-4-metil-l-piperazinil]-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, op.: 265--270 °C (bomlás);

d) 6,8- dif luor-1,4-dihidro-7-[ 2- (hidroxi-metil)-4-metil-l-piperazinil]-l-(metil-amino)-4-oxo-kinolin-3-karbon sav,

MS: 400 [(M*H)+, IX], 368 (76), 324 (24), 309

(10), 281 (16), 70 (100), 36 (40).

9. példa

A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat állítunk elő:

Komponens Mennyiség

Hatóanyag

100

200

400

Porított tejcukor Mikrokristályos

25

70

200

cellulóz

70

70

100

Kukoricakeményitó

Poli(vinil-pirro-30

60

50

lidon)

Nátrium-karboxi-10

20

30

-metil-keményítö

10

20

30

Talkum

3

8

16

Magnézium-sztearát

2

2

4

250

450

830

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű kinolin-származékok (mely képletben Y és Z együtt -CHz-0- csoportot képeznek vagy Y jelentése hidroxi-metil-csoport és Z jelentése fluoratom; n értéke 1 vagy 0;

X jelentése -NR- csoport;

R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy nitrocsoporttal egyszeresen helyettesített benzilcsoport;

R1 jelentése 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-4 szénatomos monoalkil-amino-csoport, halogénatommal egyszeresen helyettesített fenilcsoport vagy adott esetben egy fluoratommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport; és

R2 jelentése hidrogénatom vagy - ha n értéke 0 - hidroxilcsoportot is képviselhet) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

valamely, az (I) általános képletű karbonsavnak megfelelő kis szénatomszámú alkil-észtert elszappanosítunk; és

kivánt esetben egy kapott, Y helyén hidroxi-metil-csoportot és Z helyén fluoratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - előnyösen nátrium-hidrid jelenlétében - a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté ciklizálunk, amelyben Y és Z együtt -CH2-O- csoportot képeznek; és/vagy adott esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk.

(Elsőbbség: 1986. augusztus 7.)

t

8