196411. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

7

196411

8

-oktahidro-4-oxo-pirazino[ll’2’:4,5][l,4]oxazino[3,2-h]kinolin-3-karbonsav;

6-fluor-l-(p-fluor-fenil)-10-metil-l ,4,8,9,10,111 lla,12-oktahidro-4-oxo-pirazino[l’,2’:4,5]

[1.4] -oxazino[3,2-h]kinolin-3-karbonsav;

6-f luor-1- (2-fluor-etil)-1,4,8,9,10,11,1 la,12-oktahidro-4-oxo-pirazino[l’,2’:4,5][l,4]oxazino--[3,2-h]kinolin-3-karbonsav;

6-f luor-1-(2-fluor-etil)-10-metil-1,4,8,9,10,11, lla,12-oktahidro-4-oxo-pirazino[l’,2’:4,5]

[1.4] -oxazino[3,2-h]kinolin-3-karbonsav;

6-fluor-l-(metil-amino)-l,4,8,9,10,ll,lla,12-oktahidro-4-oxo-pirazino[l’,2’:4,5][l,4]oxazino-[3,2-h]kinolin-3-karbonsav;

6-fluor-10-metil-l-(metil-amino)-l,4,8,9,10,ll, lla,12-oktahidro-4-oxo-pirazino[l’,2’:4,5]

[ 1,4 ]-oxazino[ 3,2-h] kinolin-3-karbonsav;

(S )-4-etil-11-fluor-1,4,6a,7,8,9,hexahidro-1--oxo-eH-pirrolo-tl’^’^iölíl^JoxazinolS^-h]--kinolin-2-karbonsav;

6a(S),8(S)-4-etil-ll-fluor-l,4,6a,7,8,9-hexahidro-8-hidroxi-l-oxo-6H-pirrolo[l’,2’:4,5][l,4]-oxazino[ 3,2- h ] kinolin-2-kar bonsav;

6a(S),8(S)-ll-fluor-4-(p-fluor-benzil)-l,4,6a,7,

8,9-hexahidro-8-hidroxi-l-oxo-6H-pirrolo-[l’,2’:4,5] [ l,4]oxazino[3,2-h]kinolin-2-karbonsav;

6a(S),8(S)-ll-fluor-l,4,6a,7,8,9-hexahidro-8--hidroxi-4-(metil-amino)-l-oxo-6H-pirrolo-[l’,2’:4,5][l,4]oxazino[3,2-h]kinolin-2-karbonsav;

l-etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-[2-(hidroxi-metil)-l-piperazinil]-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;

l-etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-[2-(hidroxi--metil)-4-metil-l-piperazinil]-4-oxo-kinolin-3--karbonsav;

l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-[2- -(hidroxi-metil)-l-piperazinil]-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;

6.8- difluor-l,4-dihidro-l-(p-fluor-fenil)-7-[2- -(hidroxi-metil)-l-piperazinil]-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;

6.8- difluor-1,4- dihidro-1- (2-f luor-etil)-7- [ 2- -(hidroxi-metil)-l-piperazinil]-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;

6.8- difluor-l,4-dihidro-l-(metil-amino)-7-[2- -(hidroxi-metil)-l-piperazinil]-4-oxo-kinolin-3-karbonsav.

Az (I), illetve (III) általános képletű kif> nolin-származékok farmakológiai aktivitással rendelkeznek és különösen antibakteriális aktivitást mutatnak, csekély akut toxicitás mellett. Az (I), illetve (III) általános képletű vegyületek pl. Gram-pozitiv aerob baktériu- 10 mok [pl. S. aureus, S. pyogenes, S. faecalis vagy S. pneumoniae), továbbá Enterobacteriaceae (pl. E coli vagy E. cloacae), valamint

P. aeruginosa és A. anitratus] ellen hatékonyak.

10 Az (I), illetve (III) általános képletű vegyületek néhány képviselőjének a fenti kórokozók elleni minimális gátló koncentrációját meghatározzuk (ug/ml):

A-vegyület (1. példa):

20 l-etil-6-fluor-l,4,8,9,10,ll,lla,12-oktahidro-4- -oxo-pirazino-[l’,2’:4,5][l,4]oxazino[3,2-h]kinolin-3-kar bonsav;

B-vegyület (8a. példa): l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-[2- í;:> -(hidroxi~metil)-4-metil-l-piperazinil]-4-oxo-kinolin-3-kar bonsav;

C-vegyület (2A. példa): l-etil-6-f luor-1,4,8,9,10,11,1 la, 12-oktahidro-10-metil-4-oxo-pirazino[l’,2’:4,5][l,4]oxazino [3,2-h]kinolin-3-karbonsav;

D-vegyület (8c. példa):

6.8- difluor-l,4-dihidro-l-(p-fluor-fenil)-7-[2- -(hidroxi-metil)-4-metil-l-piperazinil]-4-oxo-kinolin-3-kar bonsav;

3^ E-vegyület (4A. példa):

(S)-4-ciklopropil-ll-fluor-l,4,6a,7,8,9-hexahidro-l-oxo-6H-pirrolo[l',2’:4,5][ l,4]oxazino[3,2-h]kinolin-2-karbonsav;

F-vegyület (3a. példa):

40 l,10-dietil-6-fluor-l,4,8,9,10,ll,lla,12-oktahidro-4-oxo-pirazino[ 1 ’ ,2 ’ :4,5] [ 1,4 ]oxazino[ 3,2- -h] kinolin-3-karbonsav.

A kapott eredményeket az I. táblázat

. _ tartalmazza:

45

I. táblázat

Mikroorganizmus

A

B

C

D

E

F

E. coli 1346

<0,12

0,06

0,25

0,5

1

0,5

E. coli 25922

0,25

0,06

0,25

0,25

0,5

0,5

E. coli 1527E

<0,12

0,03

<0,03

0,03

0,03

0,12

E. cloacae P99

<0,12

0,06

0, L2

0,25

0,25

0,5

S. aureus 25923

0,5

1

1

0,12

2

S. aureus 887

1

0,5

1

1

0,12

2

S. aureus 743

0,5

1

1

0,12

2

S. faecalis 6

8

2

32

4

2

16

S. pyogenes ßl5

2

2

32

4

1

32

S. pneumoniae BA

2

2

32

2

1

16

A. anitratus 51-156

1

0,25

0,25

1

2

1

5