196408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-imidazo-kinazolinok és ilyen vegyületeket tartalmazó szívműködés-stimulátorok előállítására
13 196-108 14 Az alábbi előállításokban részletesen bemutatjuk a példákban felhasznált kiindulási anyagok előállítási eljárását. A hőmérsékletértékeket °C-ban adjuk meg. 1. előállítás Etil-N- (2-amino- 5-jód-be nzil)- glicinát 4,16 g etil-N-(2-amino-benzil)-glicinát (lásd a 3,983,120 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást) és 1,804 g ’nátriumacetát 100 ml ecetsavban készült' kevert oldatához szobahőmérsékleten 3,24 g jód-monokloridot adunk. Egy óra múlva az illékony anyagot vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot kloroform (200 ml) és telitett vizes nátriumkarbonát-oldat (50 ml) között megosztjuk. A vizes fázist további 2 x 50 ml kloroformmal extraháljuk és az egyesített szerves oldatot lOX-os vizes nátriumtioszulfát-oldattal (50 ml) mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszáritjuk, vákuumban bepároljuk és az olajos maradékot szilikagélen (Merck .MK 60.9385’), kloroform eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A megfeleld 5 frakciókat egyesitjük, bepároljuk, és 4,9 g szilárd anyagot kapunk. Ennek kis részletét hexán-etilacetát oldószerelegyből átkristályositjuk, és a kivént címbeli vegyületet kapjuk, o.p.: 58-61 °C. 10 Elemanalizis a C11H15IN2O2 képlet alapján: Számított: C 39,5; H 4,5; N 8,4; Talált: C 39,5; H 4,5; N 8,4. 2. és 3. előállítás 15 Az 1. előállítás eljárása szerint a megfelelően szubsztituált etil-N-(2-amino-benzil)- glicinát, nátriumacetát, ecetsav és jód-monoklorid felhasználásával az alábbi analóg 20 vegyületeket állítjuk elő (R3, R4 = H, alkil = = etil): Előállítás száma R R1 Izolált forma és o.p. ElemanalizisX (elvi érték zárójelben) C H N 2-CH3-H szabad bázis 41,9 4,9 8,1 64-67° (41,4 4,9 8,1) 3-H-CH3 szabad bázis 41,2 4,9 7,9 olaj (41,4 4,9 8,1) A 3. előállításban alkalmazott kiindulási észter ismert vegyület (3,932,407 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirás). A 2. előállításban alkalmazott kiindulási anyagot a 11. előállítás eljárása szerint állítjuk elő 2-amino-3-metil-benzaldehid és etil-glicinát reakciójával, majd Pd-C katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel. 4. előállítás 7-jód-l,2,3,5-tetrahidro-imidazo[2,l-b]kinazolin-2- (1H )-on 33,4 g etil-N-(2-amino-5-jód-benzil)-glicinát és 1,11 g ciánbromid 20 ml etanolban készült elegyét 18 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A lehűtött oldathoz szobahőmérsékleten 0,42 g nátriumhidroxid 5 ml vízben készült oldatát adjuk, és további 2 óráig keverjük. Az elegyet ezután leszűrjük, a szilárd anyagot 10 ml vízzel mossuk, és vákuumban megszárítjuk. Az anyag kis mennyiségét szilikagélen (Merck .MK 60.9385’), klo- 40 roform-metanol (19 : 1) eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. A kapott szilárd maradékot izopropanollal eldolgozzuk. A kívánt, címbeli vegyületet kapjuk, o.p.: 323-324 45 °C. Elemanalízis a CioHsINaO képlet alapján: Számított: C 38,4; H 2,6; N 13,4; Mért: C 38,3; H 2,7; N 13,2. 50 5. és 6. előállítás A 4. előállítás eljárása szerint a megfelelően szubsztituált etil-N-(2-amino-5-jód-benzil)-glicinátból, és ciánbromidból kiindul- 55 va az alábbi vegyületeket állítjuk elő: Előállítás száma R R1 R2 Izolált forma és o.p. ElemanalizisX (elvi érték zárójelben) C H N 5-CH3-H-H szabad bázis 40,8 3,2 12,5 . 280° (40,4 3,1 12,8) 6-H-CH3-H szabad bázis 40,7 3,2 12,7 289-90° (40,4 3,1 12,8) 8
