196405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-amino-purin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 190105 10 a) 8-Bróm-9-{[2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etoxi]-metil}-guanin előállítása 2,'H g (9,57 mmol) 9-{l2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etoxi)-metil}-guanin 220 ml vizben készített szuszpenziójához cseppenként szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 200 ml bromos vizet (a brómos vizet úgy állítjuk elő, hogy 200 ml brómol 750 ml vízzel elkeverünk, majd a felülúszót 10 perc után dekantáljuk). 150 ml brómos oldat beadagolása után csapadékképződés indul meg. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagél 30%-os metanol/diklór-metán elrgyben) a kiindulási vegyület teljes átalakulásét mutatja. A kapott reakcióelegyet hűtőszekrényben hütjük 3 órán át, szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, igy 3,0 g cím szerinti vegyületet kapunk. Az lH-NMR-spektrum igazolta a vegyület szerkezetét. A termékből 400 g-ot forró vízből átkristályosltunk, így 316 mg analitikáikig tiszta terméket kapunk, amelynek az elemanaiizise a cím szerinti vegyület szerkezetét igazolta. C18 fordított fázisú oszlopon 30%-os raetanol/viz eleggyel végzett nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján a kezdetben kapott csapadék 99%-os tisztaságú. Kitermelés 74% az analitikailag tiszta vízmentes termékre vonatkoztatva. bl 8-Ainino-9-{[2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etoxiJ-metil}-guanin előállítása 0,87 g (2,0 rnmól) 8-bróm-9-{[2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etoxi]-metil}-guanin és 25 ml víz elegvét addig melegítjük gőzfürdőn, mig oldat keletkezik. A kapott oldathoz 0,6 ml 95%-os hidrazint adunk és a reakcióelegyet 18 órán át gőzfürdőn melegítjük. A kapott tiszta oldatot vákuumban bepároljuk és a visszamaradó anyagot vizzel trituráljuk, igy 0,71 g fehér port kapunk. A nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat (C18 fordított fázis 30%-os metanol/viz elegyben) szerint a kapott csapadék nagyrészt az elreagálatlan kiindulási vegyület és az anyalúg a kiindulási vegyületet és a terméket tartalmazza. A két komponenst egyesítjük és 18 órán át 1 ml 95%-os hidrazinnal visszafolyalás közben forraljuk. A kapott teaszinú csapadékot kiszűrjük a lehűlt reakcióelegyböl, így 0,6 g bézsszínú terméket kapunk. Ezt vízből étkristólyositjuk, igy 0,38 g kékesszürke csapadékot kapunk. Az anyalúg egy éjszakán való állás után sötétkék színű lett. Nagy n yomésú föl y ad é k k roma tog rá fiás analízis alapján az átkristályositott szürke termék csak kis szennyeződést tartalmaz. A kapott terméket aktív szén alkalmazásával vízből átkristályosítjuk, igy 210 mg cím szerinti vegyületet kapunk szénszürke kristályokként (30%), op,: > 250 °C. Az elemanalízis és az 111-NMR-spektrum igazolta a vegyület szerkezetét. 2. példa 5-Amino-3,6-dihidro-3-([2-hidroxi-l-(hid roxi-metil)-etoxi]-metil)-7il-1,2,3- -triazolo[4,5-d]pirimidin-7-on előállítása 10 g (65,8 minői) 8-azaguanin, 7,2 ammónium-szulfát és 500 ml hexametii-diszilazán elegyét 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot vákuumban bepótoljuk, igy halványsárga olajat kapunk, amelyet feloldunk mintegy 200 ml száraz toluolban. A kapott oldathoz 29 g (75 mmói) 2-0-(bróm-metil)-l,3-bisz(0-benzoil)-glicerint adunk és az igy kapott oldatot 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott 1 pH-értékú reakcióelegyet cseppenként trietil-aminnal semlegesítjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott fészilárd anyaghoz 95%-os etanolt adunk, így finom eloszlású, csaknem tiszta alkilezett azaguanin válik ki (23 g, 49.5 mmól), amelyet szűréssel összegyűjtünk. 2,0 g alkilezett azaguanint feleslegben alkaln azott 40%-os vizes metil-amin-oldattal keverünk 20 percig szobahőmérsékleten, igy a vegyületet debenzilezzük. A kapott reakcióelegyet fele térfogatára pároljuk be, majd kétszer benzollal extraháljuk az N-metil-benzamid eltávolítása céljából. A vizes fázist szárazra pároljuk, majd a kapott terméket szilikagél oszlopon, eluálószerként diklór-metán/metanol 3 : 1 arányú elegyét alkalmazva kromatográfiásan tisztítjuk, így 0,8 g (3,0 mmól) cím szerinti vegyületet kapunk analitikai tisztaságban fehér termékként, op.: 233- - 234 °C (átlagos kitermelés 56%). 3. példa 5-Amino-3-[(2,3-díhidroxi-propoxi)-metil]-3,6-dihidro-7H-l,2,3-triazolo[4,5- -d]pirimidin-7-on előállítása a) l,5-Diacetil-8-azaguanin előállítása 5,0 g (0,33 mól) 8-azaguanin 450 ml ecetsavhidridben készített elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, igy a cím szerinti terméket kapjuk. Az elemanalízis a vegyület szerkezetét igazolja. b) 2,6 g (0,011 mól) l,5-diacetil-8-azaguanín, 55 mg (0,5 mmól) etán-szulfonsav és 5.5 g (0,022 mól) acetoxi-metil-2,3-diacetoxi-l-propil-éter (a vegyület szintézisét a 0 071 306. számú európai szabadalmi leírás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 C
