196403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált triciklusos, heterociklusos vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 196403 16 b) 3-[2-(Dimetil-amino)-etenil]-2-nitro-benzonitril előállítása 5,72. g, az 1. példa c) pontja szerint előállított 3-metil-2-nitro-benzonitril, 9,5 ml terc-butoxi-bisz(dimetil-amino)-metán és 30 ml dimetil-formamid elegyét 1,5 órán ét 90 °C-on keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist etil-acetáttal még kétszer extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, vízzel, majd vizes nátrium-ídorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, ezután kisméretű szilikagél-rétegen átszűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a kapott igen sötét barna szilárd anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositjuk. 6,99 g (91%) sötétbarna, kristályos terméket kapunk. c) 3-Ciano-2-nitro-benzaldehid előállítása 1,55 g, a 2. példa b) pontja szerint előállított enamin 35 ml tetrahidrofurán és 7 ml víz elegyével készített oldatához körülbelül 30 mg ozmium-tetroxidot adunk. 10 perces keverés után az elegyhez egy részletben 1,0 g nétrium-perjodátot adunk; eközben az elegy hőmérsékletét hideg vizes fürdővel 28 °C-nél alacsonyabb értéken tartjuk. Ezután 30 perc alatt négy, egyenként 0,5 g-os részletben további nátrium-perjodátot adunk az elegyhez; az egyes részletek beadagolása közben 6-8 perces szünetet tartunk. A nátrium-perjodát utolsó 0,5 g-os részletének beadagolása után néhány perccel az elegyhez űjabb 0,21 g nátrium-perjodátot adunk, így összesen 3,21 g nátrium-perjodátot adagolunk be. A reagens beadagolása közben az elegyet 30 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet 1,5 órán át keverjük, majd etil-acetátot és vizet adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist további. etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 2 : 3 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. 1,01 g (80%) sárga, szilárd cím szerinti aldehidet kapunk; op.: 109-111 °C. Rf = 0,34 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva). d) 3-(Hidroxi-metil)-2-nitro-benzonitril előállítása 0,2 g nátrium-bórhidrid 10 ml etanollal készített oldatához jéghűtés közben 0,93 g, a 2. példa c) pontja szerint kápott 3-ciano-2- -nitro-benzaldehid 15 ml etanollal és 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reagens beadagolása után az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, és 30 percig keverjük. Az illékony anyagokat csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot vízben szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz lassú ütemben, a gázfejlódés megszűnéséig 1 tőmeg%-os vizes sósavoldatot adunk. Az elegyhez ezután etil-acetátot adunk, majd a vizes fázist kálium-karbonáttal telítjük. A fázisokat elválasztjuk egymástól. Az etil-acetátos fázist vizes nátr'ium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 0,85 g (90%) sárga, szilárd 3-(hidroxi-metil)-2-nitro-benzonitrilt kapunk. Rf = 0,25 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : : hexán eleggyel futtatva). e) 2-Amino-3-(hidroxi-metil)-benzonitril [(IV) általános képletű vegyület, A = = (la) általános képletű csoport, Ra = = hidroxi-metil] előállítása 1,84 g cinkpor 8,0 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához mechanikus keverés közben, argon atmoszférában, 0 °C-on lassú ütemben 10 ml 20 tömeg%-os vizes titán(III)-klorid oldatot adunk. Az elegyet jéghűtés közben 30 percig erélyesen keverjük, majd az elegyhez 2-3 perc alatt 1,0 g, a 2. példa d) pontja szerint kapott 3-(hidroxi-metil)-2-nitro-benzonitril 4,0 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, ezután pH-ját 20 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal körülbelül 7-re állítjuk. A keverés hatékonyságának biztosítására ekkor az elegyhez még vizet és kevés etil-acetátot kell adnunk. Az elegyet diatómafóldön keresztül szűrjük, a szűrőlepényt friss etil-acetátban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót friss diatómafóldön keresztül újból szűrjük. A szűrletekból elkülönítjük a vizes fázist, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatokat egyesitjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, ' eluálószerként 1:1 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. 0,71 g (85%) halványsárga, szilárd terméket kapunk; op.: 117-119,5 °C. Rf = 0,37 (szilikagélen 1 : I térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva). ?) 2-(l-Propil-2-oxo-3-pirrolin-4-il)-amino-3-(hidroxi-metil)-benzonitrü [(II) ál- talános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = N, n = 1, Ra = hidroxi-metil, Rb = propil] előállítása 21,3 g 3-karbetoxi-l-propil-2,4-dioxo-pirrolidinből és 3500 ml acetonitrilből az 1. példa e) pontjában leírtak szerint 1-propil-2,4-dioxo-pirrolidint állítunk elő. A frissen készített l-propil-2,4-dioxo-pirrolidin, 9,87 g, a 2. példa e) pontja szerint kapott 2-amino-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
