196403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált triciklusos, heterociklusos vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
65 196403 66 9-Amino-5-butil-2,3-dihidro-2- {2-propenil)-plrrolo[3,4-b]kinolin-l-on [(I) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = N, n =. 1, Ra = = butil, Rb = 2-propenil) előállítása . a) A végtermék előállítása A 7. példa a) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,0 g, a 62. példa d) pontja szerint előállított enaminból indulunk ki, és 0,17 g nátrium-hidridet (55 tömegX-os olajos diszperzió), 8,0 ml tetrahidrofuránt, 0,78 g kadmium-kloridot, 2 ml dimetil-formamidot és 5 ml toluolt használunk. A reakció lezajlása után a nyers terméket a 7. példa a) pontjában leirt módon elkülönítjük, és szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 2 : 3 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. A terméket metilén-klorid és hexán elegyéböl átkristályositjuk. 0,91 g (84%) 152- -153 °C-on olvadó terméket kapunk. Rf = = 0,51 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva). Elemzés a C18H21N3O képlet alapján: számított: C: 73,19%, H: 7,17%, N: 14,23%; talált: C: 73,30%, H: 7,11%, N: 14,28%. b) 3-(l-Butenil)-2-amino-benzonitril [(IV) általános képletű vegyület, A = = (la) általános képletű csoport, Ra = 1- -butenil) előállítása A 43. példa b) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 9,9 g 1-bróm-buténből (E- és Z-izomerek elegye) és 4,5 g 3-jód-2-amino-benzonitrilból (a 35. példa b) pontja szerint előállított vegyület) indulunk ki, és 1,9 g magnéziumot, 16,6 g cink-bromidot, 0,47 g diklór-[l,l’-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén]-palládium(II)-t és 115 ml tetrahidrofuránt használunk. A reakció lezajlása után a nyers terméket a 43. példa b) pontjában leirt módon elkülönítjük és szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 1 : 1 térfogatarányú metilén-klorid : hexán elegyet használunk. 3,0 g (100%) terméket kapunk. Rf = 0,38 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú metilén-klorid : : hexán eleggyel futtatva). c) 3-Butil-2-amino-benzonitril ((IV) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, Ra = butil) előállítása 62. példa 3,0 g, a 62. példa b) pontja szerint kapott terméket 60 ml etanolban, 0,16 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, 1 órán át kő-rülbelül 3 atmoszféra hidrogénnyomáson hidrogénezünk. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és az olajos maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. 2,95 g (96%) olajos anyagot kapunk. Rf = = 0,38 (szilikagélen 3 : 17 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva). d) . 2-[l-(2-Propenil)-2-oxo-3-pirrolin-4- -il]-amino-3-butil-benzonitril [(II) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = N, n=l, Ra = = butil, Rb = 2-propenil] előállítása A 10. példa f) pontjában leírtak szerint járunk el, de 2-amino-3-pentil-benzonitril helyett 0,75 g, a 62. példa c) pontja szerint előállított vegyületből és 3-karbetoxi-l-propil-2,4-dioxo-pirrolidon helyett 1,36 g 3- -karbetoxi-l-(2-propenil)-2,4-dioxo-pirrolidinonból [a 26. példa b) és c) pontjában leirt módon etil-N-(2-propenil)-glicinátból . előállított vegyület] indulunk ki, 15 ml toluolt használunk, és a reakcióelegyhez katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsavat adunk. A reakció lezajlása után a nyers terméket a 10. példa f) pontjában leirt módon elkülönítjük, és szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 2 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. 0,75 g (59%) terméket kapunk. Rf = 0,20 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva). 63. és 64. példa A 62. példa a) és d) pontjában leirt eljárással állítjuk elő a X. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket - a képletben Ra butilcsoportot, X nitrogénatoraot, A (la) általános képletű csoportot és Rb a X. táblázatban felsorolt csoportokat jelenti, és n értéke 1. A 3-karbetoxi-l-(szubsztituált)-2,4- -dicxo-pirrolidinonokat a 26. példa b) és c) pontjában leirt eljárással állítjuk elő a megfelelő etil-N-(szubsztituált)-glicinátokból, majd ezekből a 2,4-dioxo-pirrolidinon-vegyületekböl (II) általános képletű közbenső termékeket alakítunk ki - a képletben A (la) általános képletű csoportot, Ra butilcsoportot, X nitrogénatomot és Rb a X. táblázatban felsorolt csoportokat jelenti, mig n értéke 1. A végterméket metilén-klorid és hexán elegyéböl kristályosítjuk át. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 34
