196403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált triciklusos, heterociklusos vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
47 196403 48 ágenst szondán keresztül 9,68 g cink-bromid 10 ml tetrahidrofuránnal készített 0 °C-os oldatához adjuk. A sűrű, fehér elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 30 percig keverjük. Az elegyhez 0,23 g diklór-[l,l’-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén]-palládium(II)-t adunk, és 5 percig keverjük. Ezután az elegyhez egy részletben 2,0 g, a 35. példa d) pontja szerint kapott terméket adunk. A reakcióelegVet 2 órán ét 40 °C-on tartjuk, majd lehűtjük, és lassú ütemben néhány ml telitett vizes ammónium-klorid oldatot adunk hozzá. Az elegyhez fölöslegben vett vizes dinátrium-etilén-diamin-tetraecetsav oldatot adunk, és 30 percig keverjük. Ezután az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etíl-acetétos fázist elválasztjuk, vizes nétrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfét fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A nyers terméket szilik'agél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk, ezután terc-butil-metil-éter és hexán elegyéböl átkristályosítjuk. 0,69 g (41%) kristályos szilárd anyagot kapunk; op.: 147-149 °C. Elemzés a CiaHaN30 képlet alapján: számított: C: 74,24%, H: 6,84%, N: 13,67%; talált: C: 74,09%, H: 6,69%, N: 13,59%. b) 3-Jód-antranilo-nitril előállítása A 31. példa b)-e) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a kezdőlépésben 2-bróm-anilin helyett 2-jód-anilint használunk. A terméket 27%-os összhozammal kapjuk; op.: 122-124 °C. c) 2-(l-Propil-2-oxo-3-pirrolin-4-il)-amino-3-jód-benzonitril ((II) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = N, n = 1, Ra = jód, Rb = = propil] előállítása A 10. példa f) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 20 g, a 35. példa b) pontja szerint kapott termékből indulunk ki, és 10 g 3-karbetoxi-l-propil-2,4-dioxo-pirrolidint, 75 ml toluolt, 2 liter acetonitrilt é3 katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsavat használunk. A nyers terméket a 10. példa f) pontjában megadott módon különítjük el, majd metilén-kloriddal eldörzsölve tisztítjuk. 5,83 g (34%) 165-171 °C-on olvadó terméket kapunk. Rf = 0,16 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva). d) 9-Amíno-2,3-dihidro-5-jód-2-propil-pirrolo[3,4-b]kinolin-l-on ((I) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport', X = N, n = 1, Ra = jód, Rb = propil] előállítása A 7. példa a) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 5,75 g, a 35. példa c) pontja szerint kapott enaminból indulunk ki, és 0,8 g nátrium-hidridet (55 tömeg%-os olajos diszperzió), 40 ml tetrahidrofuránt, 3,59 g kadmium-kloridot és 10 ml toluolt használunk. A nyers terméket a 7. példa a) pontjában leírt módon különítjük el, majd metilén-kloriddal eldörzsólve tisztítjuk. 1,16 g (2Ó%) halványbarna, szilárd, 117-119 °C-on olvadó terméket kapunk. Rt = 0,59 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva). 36. példa 9-Amino-2,3-dihidro-5-(2-metil-propil)-2- -(2-propenil)-ciklopenta[b]kinolin-l-on ((I) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = CH, n = = 1, Ra = 2-metil-propil, Rb = 2-propenil] előállítása a) A végtermék előállítása 12,5 g vízmentes cink-bromid 25 ml tetrahidrofuránnal készített 0 °C-os oldatába 27,7 ml 2,0 mólos éteres 2-metil-propil-magnézium-klorid oldatot csepegtetünk. Az elegyet keverés közben, 90 perc alatt szobahőmérsékletre ' melegítjük. Az elegyhez 0,20 g diklór-[l,l’-bisz(difeníl-foszfino)-ferrocén]-palládium(II)-t adunk, 5 percig keverjük, majd egy részletben 1,76 g, a 36. példa c) lépése szerint kapott terméket adunk hozzá, és az elegyet éjszakán ét szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióele gyet 0 °C-ra hűtjük, lassú ütemben hideg, telített vizes ammónium-klorid oldatot, majd dinátrium-etilén-diamin-tetraecetsavat és etil-acetátot adunk hozzá. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon ■ kromatografélva tisztítjuk, eluálószerként 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : : hexán elegyet használunk. A terméket tetrahidrof uránból átkristályosítjuk. 0,60 g (37%) törtfehér, 123-124 °C-on olvadó anyagot kapunk. Rf = 0,49 (szilikagélen 1 : 3 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva). Elemzés a C19H22N2O képlet alapján: számított: C: 77,52%, N: 9,52%; H: 7,53% talált: C: 77,40%, N: 9,40%. H: 7,58% b) 2-íl-Oxo-5-(2-propenil)-2-ciklopenten-3-il;-amino-3-bróm-benzonítril [(II) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = CH, n = 1, Ra = Br, Rb = 2-propenil] előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 25
