196403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált triciklusos, heterociklusos vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
33 196403 34-1,5 g, a 18. példa c) pontja szerint kapott termék 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 10 ml 10 tömeg%-os vizes sósavoldatot adunk, és az elegyet körülbelül 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük, majd az elegyet több részletben etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 1,0 g (79%) átlátszó, olajos terméket kapunk. Rf = 0,05 (szilikagélen 1 : 19 térfogatarányú metanol : kloroform feleggyel futtatva). e) 3-[l-(2-Propenil)-2,4-dioxo-piperidil]-amino-4-pentil-2-ciano-pírról [(II) általános képletű vegyület, A = (Ic) általános képletű csoport, X = NH, Y = NH, n = 2, Ra = pentil, Rb = 2-propenil] előállítása A 17. példa b) pontjában leírtak szerint járunk el, de 1,0 g l-(2-propenil)-2,4-dioxo-piperidinből és 0,53 g 3-amino-2-ciano-4- -pentil-pirrolból indulunk ki. 0,71 g (76%) enamint kapunk. 19. példa 4-Amino-6,7-dihidro-l-pentil-6-propil-dipirrolo[2,3-b : 3,4-e]piridin-5(lH)-on [(I) általános képletű vegyület, A = (Id) általános képletű csoport, X = N, n = 1, Ra = pentil, Rb = propil] előállítása a) A végtermék előállítása A 7. példa a) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,75 g, a 19. példa c) pontja szerint előállított enaminból indulunk ki, és 0,12 g nátrium-hidridet (55 tőmeg%-os ésványolajos diszperzió), 0,55 g kadmium-kloridot, 2 ml tetrahidrofuránt és 2 ml toluolt használunk. A nyers terméket a 7. példa a) pontjában közöltek szerint különítjük el. A kapott barna, szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 4 : 1 térfogatarányú metanol : metilén-klorid elegyet használunk. A kapott szilárd anyagot terc-butil-metil-éter és hexán elegyéből átkristályositjuk. 0,52 g (69%) cím szerinti terméket kapunk; a fehér szilárd anyag 138-138,5 °C-on olvad. Rí = 0,30 (szilikagélen 1 : 19 térfogatarányú metanol : kloroform eleggyel futtatva). Elemzés a CuH24NiO képlet alapján: számított: C: 67,97%, H: 8,05%. N: 18,65%; talált: C: 68,18%, H: 8,36% N: 17,97%. b) 2-Amino-3-ciano-l-pentil-pirrol [(IV) általános képletű vegyület, A = (Id) általános képletű csoport, Ra = pentil] előállítása 1,55 g l-karbetoxi-2-amino-3-ciano-pirrol (a Chem. Pharm. Bull. 30, 2357-2363 (1982) közleményben leírtak szerint előállított vegyület) 15 ml vízmentes metanollal készített oldatához 0,60 g kálium-karbonátot adunk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd a metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A sötét maradékot 15 ml dimetil-formamidban oldjuk, és az oldatot nátrium-hidrid (vízmentes tetrahidrofuránnal mosott 55 tömeg%~os ásványolajos diszperzió; 0,45 g) 5 ml dimetil-formamiddal készített, 0 °C-os ■ szuszpenziójához adjuk. Az elegyet keverés közben, 10 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, ezután 1,61 ml 1-bróm-pentánt adunk hozzá. Az elegyet 15 percig keverjük, majd vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1 : 49 térfogatarányú metanol : metilén-klorid elegyet használunk. 0,66 g (43%) halványbarna, olajos terméket kapunk. Rí = 0,46 g (szilikagélen 1 : 49 térfogatarányú metanol : kloroform eleggyel futtatva). c) 2-(l-Propil-2-oxo-3-pirrolin-4-il)-amino-3-ciano-l-pentil-pirrol [(II) általános képletű vegyület, A = (Id) általános képletű csoport, X = N, n = 1, Ra = = pentil, Rb = propil] előállítása 1,01 g 3-karbetoxi-l-propil-2,4-dioxo-pirrolidinböl 100 ml acetonitrilben az 1. példa e) pontjában leírt módon l-propil-2,4-dioxo-pirrolidint állítunk elő. A frissen készített l-propil-2,4-dioxo-pirrolidin, 0,60 g, a 19. példa b) lépése szerint előállított 2-amino-3-ciano-l-pentil-pirrol, 10 ml toluol és katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk,. eközben a képződött vizet Dean-Stark vízelválasztó feltétben gyűjtjük össze. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot etilacetát és víz között megoszlatjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 3 : 1 térfogatarányú metanol : metilén-klorid elegyet használunk. 0,95 g (94%) cím szerinti terméket kapunk bíborvörös szilárd anyag formájában. Rí = 0,34 (szilikagélen 3 : 1 térfogatarányú metanol : metilén-klorid eleggyel futtatva). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 18
