196401. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-tio-1-benzol-szulfonil- vagy szulfonil-amin-indolizin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
33 196101 34 metanolban felvett oldatához 0,01 mól N-metil-3t4-dimetoxi-ű-fenetilamin-hidrokloridot és 0,011 mól trietílamint adunk. A reakcióelegyet 5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után szárazra pároljuk és az olajos maradékot diklórmetán és enyhén lúgos viz elegyében felvesszük. A szerves fázist mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott terméket szilikagéllel töltött oszlopon diklórmetán eluenssel elválasztjuk az inaktív dietilamintól. A tisztított terméket vízmentes etiléterben oldjuk és a hidroklorid-sö előállításához etiléteres sósavval elegyítjük. A kapott hidroklorid csapadék formájában leválik. így 15,5%-os kitermeléssel 2-izopropil-l-{4-[3-(N-metil-N-/3,4-dimetoxi-0-fenetil/-amino)2-hidroxi-propil-oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 110 °C. 51. példa a 13. oldalon szerepel 52. példa l-{4-[3-(di-n-butil-amino)-propil-oxi]-fenil-tio}-2-izopropil-indolizin-oxalát (SR 33 650 A) a) l-(3-metil-2-oxobutil)-2-{[(4-hidroxi-feníl)-tío]-metiI}-piridinium-bromid 0,02 mól 2-{[(4-hidroxi-fenil)~tio]-metil}-piridin és 0,03 mól bróm-metil-izopropil-keton 160 ml acetonban felvett elegyét 24 órán keresztül forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, és a terméket tiszta dietiléter hozzáadásával kicsapatjuk. A csapadékot szűrjük és száraz dietiléterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így 65%-os kitermeléssel nyerstermék formájában kapjuk az l-(3-metil-2-oxo-butiI)-2-{((4-hidroxi-fenil)-tío]-metil}-piridinium-bromidot, amelynek olvadáspontja 175 °C, és amely közvetlenül felhasználható. b) l-[(4-hidroxi-fenil)-tio]-2-izopropil-indolizin Az a) pontban előállított piridinium-bromidot vízben oldjuk és az oldathoz feleslegben adagolt nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Az elegyet 90 °C hőmérsékleten melegítjük 25 percen keresztül, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kapott olajat vízzel dekantálva mossuk. Ezután metanolban oldjuk, a metanolos oldatot szűrjük és szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket szilikagéllel töltött oszlopon diklóretán/hexán 1 : 1 elegygyel eluálva tisztítjuk. így 90%-os kitermeléssel kapjuk az l-[(4-hidroxi-fenil)-tio]-2- -izopropil-indolizint, amelynek olvadáspontja 100 °C. c) l-(4-[3-(di-n-butil-amino)-propil-oxi]-fenil-Lio}-2-izopropil-indolizin-oxalát 0,01 mól l-[(4-hidroxi-feniI)-tio]-2-izopropil-indolizin 80 ml dimetil-szulfoxidban felvett oldatához 5 g vízmentes kálium-karbonátot, majd 0,015 mól 1-klór-di-n-butil-amino-propánt adagolunk. A reakcióelegyet 24 órán keresztül kevertetjük, majd 500 ml vízre öntjük. Az oldatot dietiléterrel extraháljuk és a szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és száí-azra pároljuk. így bázis formájában kapjuk a cím szerinti terméket. A nyersterméket száraz dietiléterben oldjuk és dietiléterben oldott oxálsavval elegyítjük. így 65%-os kitermeléssel kapjuk az l-{4-[3-(di-n-butil-amino)-propil-oxi]-fenil-tio}-2-izopropil-indolizin-oxalátot, amelynek olvadáspontja 118 °C (etanol/diizopropil-éter). A megfelelő kiindulási termékből a fent leírt módon állítható elő a következő vegyület: 53. példa l-{4-[3-(N-metil-N-/3,4-dimetoxi-ű-fenetil/-amino)-propil-oxi]-fenil-tio}-2-izopropil-indolizin-oxalát (SR 33 651). Olvadáspont 110 °C. 54. példa 4-{3-[di-n-butil-amino(-propil)-oxi-fenil]-2-izopropil-l-indolizinil}-szulfoxid-oxalát (SR 33 644). 0,0017 mól l-{4-[3-(dí-n-butil-amino)-propil-oxi]-fenil-tio]-2-izopropil-indolizin-oxalát 10 ml metilénkloridos oldatához cseppenként 0 °C hőmérsékleten 0,0019 mól 3- -klór-perbenzoesav 10 ml metilénkloridban felvett oldatát adagoljuk. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni és ezen a hőmérsékleten tartjuk 15 percen keresztül. Ezután kétszer vizes nótrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. így bázis formájában kapjuk a cím szerinti terméket. A nyersterméket száraz dietiléterben oldjuk és dietiléteres oxálsav oldattal elegyítjük. így 20%-os kitermeléssel kapjuk a 4-(3-[di-n-butil-amino(-propil-oxi)-fenil]-2- -izopropil-l-indolizinil}-szulfoxid-oxalátot, amelynek olvadáspontja 70 °C. 55. példa A gyógyszerészeiben ismert módon az alábbi összetételű kapszulát állítjuk elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
