196400. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(acil-amino-metil)-imidazo [1,2-a] piridin származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 196400 6 ahol Rt szükségszerűen hidrogénatomot jelent. Kívánt esetben e vegyüietet ismert eljárásokkal alkilezhetjük például Ri-hal általános képletü halogeniddel, alkálifémhidrid jelenlétében, alkalmas oldószerben, mint tetíahidrofuránban, és Így olyan (1) általános képletü vegyüietet kapunk, ahol Rí alkilcsoportot jelent. Az (1) általános képletü vegyületek úgy is előállíthatok, hogy a (IV) általános képletü imidazo-piridint (VI) általános képletü amiddal - ahol Rí és Rz jelentése a fenti - reagálhatjuk. A reakciót környezeti hőmérsékleten, tömény kénsav jelenlétében, esetleg társoldószer, mint jégecet alkalmazásával hajtjuk végre. Végül az (la) általános képletü vegyületek úgy is előállithatók, hogy a (IV) általános képletü imidazo-piridint melegítés közben Rz-CN általános képletü nitrillel és paraformaldehiddel reagállatjuk ecetsavas közegben, kénsav jelenlétében. A hidrolízis után kapott (I) általános képletü vegyület kívánt esetben azután alkilezhetö, a fentiek szerint. Azok az (1) általános képletü vegyületek, ahol Xi, Xz, X3 és/vagy Y aniinocsopoi— tot jelent, a megfelelő nitrált vegyületekböl fémmel, mint vassal vagy cinkkel való redukcióval állíthatók elő protonált oldószerben vagy savban, mint etanolban vagy ecetsavban; a redukció ónszármazékokkal, mint ón(!l 1 -kl*>ri*lil.-i| is végrehajtható. AzokaL az (t) általános képletü vegyületeket, ahol Xi, X2, Xa és/vagy Y aikil-aminovagy dialkil-amino-csoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy a primer amint tercier bázis jelenlétében alkil-halogeniddel alkilezzük, vagy redukáló aminálást végzünk aldehiddel és alkálifém-bór-hidriddel semleges vagy savas protonált közegben. Magától értetődik, hogy ezek az aminált származékok közvetlenül állíthatók elő olyan (II) és (III) általános kcpletű vegyületekböl, ahol Xj = -NHRs vagy -NRgR7 és Y = -NR11R12 általános képletü csoport, amint ezt a szintézis-vázlat mutatja. Azok az (I) általános képletü vegyületek, ahol X3 és/vagy Y cianocsoportot jelent, úgy állíthatók elő, hogy az (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben X.i és/vagy Y halogén-, különösen jódatomot jelent, cianiddal, mint réz(II)-cianiddal reagálhatjuk szerves oldószerben, mint piridinben vagy dimetil-rormamidban. E vegyületek közvetlenül is előállithatók olyan (II) és (III) általános képletü vegyületekböl kiindulva, ahol X.i és/ vagy Y eleve cianocsoportot jelent, amint az 1. reakció vázlatból látható. Azokat az (I) általános képletü vegyüieleket, ahol Xj és/vag.v Y jelentése -CO2R illetve -COORs általános képletü karboxilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletü vegyületeket, ahol X3 és/vagy Y cianocsoportol jelent, hidrogén-klorid-gázzal reagálhatjuk a megfelelő ROH vagy RsOH általános képletü alkohol oldószerben, majd hidrolízist hajtunk végre. E vegyületek közvetlenül állíthatók elő olyan (II) és (III) általános képletü vegyületekböl kiindulva, ahol X3 és/vagy Y eleve karboxilátcsoporlot jelent, amint az 1. reakcióvázlat mutatja. Azok az (I) általános képletü vegyületek, ahol Xa és/vagy Y karboxilátcsoportot jelent, a megfelelő (I) általános képletü vegyuletek - ahol X3 és/vagy Y cianocsoportot jelent - savas hidrolízisével állíthatók elő. A hidrolízist példáiul sósavas közegben, melegítés közben, adott esetben szerves társoldószer, mint ecetsav jelenlétében hajtjuk végre. Azok az (I) általános képletü vegyületek, ahol X3 -CONRoRi és/vagy Y -CONR9R10 általános képletü csoportot jelent, klasszikus eljárással a megfelelő savak amidálása útján állíthatók elő, például az (I) általános képletü vegyületeket - ahol Xj és/vagy Y karboxilcsc portot jelent - karbonil-diimidazollal reagáltatva közömbös oldószerben, mint tetrahidrofuránban, majd a kapott közbenső imidazolidon in sitii aininolízist hajtjuk végre R3R1NH- illetve RflRiuNii- általános képletü amin segítségével, ahol R3, Rj, Rs és Rio a fentebb megadott jelentésű. Az (I) általános képletü vegyületek, ahol Xa és/vagy Y jelentése -CONH2 csoport, a megfelelő nitrilek részleges hidrolízise útján, vagy a nitrileket hangyasavas közegben hidrogén-klorid-gázzal reagálhatva is előállíthatok. A következő példák bemutatják néhány találmány szerinti vegyület előállítását. A mikroelemzések és az IR (infravörös) és az N'MR (mágneses magrezonancia) spektrumok alátámasztják a kapott termékek szerkezetét. I. példa N-{[2-(4-metil-fenil)-6-trifluor-nietil-imi-dazol I,2-a|piridin-3-i!]-metil)-N,3-dimetil-butánamid i. L. 2-(4-Metil-fe nil )-6-Lrifluor-me til-imidazol 1,2-alpiridin 10 g (61,6 millimól) 2-amino-5-(trifluor-nietil)-piridint 17,5 g (61,6 millimól) 1-bróm-2-(4-metil-fenil)-2-etanonnal elkeverünk 200 ml n-propanolban és az oldatot visszafolyitás közben forraljuk. A reakció lezajlása után a reakcióelegyel csökkentett nyomáson bepároljuk, a lepárlási maradékhoz vizet adunk és lúgos pH eléréséig feles mennyiségű ammóniaoldattal kezeljük. Az imidazo-piridint diklór-metánnal kivonjuk és kroniatográfiával tisztítjuk. 11,95 g (56%) fehér szilául anyagot kapunk. Olvadáspont = 187-188 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
