196397. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergolin származékok előállítására
3 196397 4 A találmány tárgya eljárás az új (1) általános képletű ergolin-származékok és 8ű-izomerjeik előállítására. Az (I) általános képletben R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy legfeljebb 4 szénatomos alkenilcsoport, Ü6 jelentése -CH=CH-CONHR7 általános képletü csoport - ahol R7 jelentése 2-tiazolil-, adott esetben halogénatommal egyszeresen helyettesített 3-piridazinil-t 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen helyettesített l,3,4-tiadiazol-2-ilvagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal kétszeresen helyettesített 4-pírimidinil-csoport. Az előzőekben alkalmazott halogén kifejezés fluor-, klór- és brómatomot foglal magában, előnyös a klór- és a brómatom. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket és 8/}-izomerjeiket - a képletben Ra és R6 jelentése a megadott - úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletü karbonsavat vagy 80-izomerjét - a képletben Rs jelentése a megadott és vagy Ü8 jelentése hidrogénatom és R9 jelentése karboxi-vinilén-csoport, vagy Rs és R9 együtt karboxi-metilén-csoportot alkot -vagy reakcióképes származékát az R7NÜ2 általános képletű aminnal - a képletben R7 jelentése a megadott - reagáltatjuk. A (II) általános képletű karbonsavak - a képletben R3, Rs és R9 jelentése a megadott - reakcióképes származékai lehetnek a vegyes anhidridek, előnyösen a trifluor-ecetsavval képzett vegyes anhidridek. Ezt a vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű karbonsavat - a képletben R3, Rs és R9 jelentése a megadott - trifluor-ecetsavanhidriddel reagáltatjuk inert oldószerben, így tetrahidrofuránban, dioxánban vagy acetonitrilben -20 és 0 °C közötti hőmérsékleten néhány percig. A vegyes anhidridnek az RiNIU általános képletű aminnal - a képletben R7 jelentése a megadott - végbemenő reakcióját -20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten folytathatjuk le tercier szerves bázis, igy piridin vagy trietil-amin jelenlétében. A kapott kondenzációs terméket ezután ismert módon, általában kromatográfiásan vagy megfelelő oldószerből való álkristályositással tisztíthatjuk. A (II) általános képletű karbonsavakat - a képletben R3, Rs és R9 jelentése a megadott - úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) általános képletű vegyületet - a képletben R3 jelentése a megadott és vagy Rio jelentése hidrogénatom és R11 jelentése formilcsoporl, vagy Rio és R11 együtt oxocsoportot alkot - trialkil-foszfono-acetátnak a nátriumsójával reagáltatjuk a Horner Emmons eljárás (JACS /196I/ 83, 1733, Tetrahedron 1978, 34 (7), 997) szerint. A kondenzációs eljárást célszerűen oldószerben, így dioxánban, tetrahidrofuránban vagy dimetoxi-etánban folytatjuk le -20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten 3 órán át és igy a telítetlen alkilésztert kapjuk. A kapott észter alkálikus elszappanositásával jó kitermeléssel kapjuk a (II) általános képletű karbonsavakat - a képletben R3, Rs és R9 jelentése a megadott. A (III) általános képletű kiindulási vegyűletek - a képletben R3, Rio és Ru jelentése a megadott - előállítását a 900 228. számú belga szabadalmi leirás szerint ismerteti. A találmány szerint előállitott ergolin-származékok hatásosak a központi idegrendszerre és különösen hatásos antiparkinson szerek. A vegyületek közepes-jó antiprolaktin hatásúak is. A vegyületek prolaktinkiválasztást gátló hatását megtermékenyített nőstény patkányokon a megtermékenyítést követő 5. napon vizsgáljuk a megtermékenyített tojások gátlásával E. Fluckiger és mtsai, HNAD. EXP. PHARMAC, -19, 615, 1978 irodalmi helyen leírt eljárás szerint. Mint már említettük, a találmány szerint előállított ergolin-származékok hatásosak a központi idegrendszerre. A vegyületek különösen dopaminergikus hatásúak. A dopaminergikus hatást például a dopaminergikus nigrostriális úton létrehozott féloldali, 6- -hidroxi-dopamin által indukált elváltozásokat szenvedett patkányok ellenoldali forgásának az indukálásával vizsgáljuk U. Ungerstedt és mtsai Brain Research 24 (1970), 485. oldal irodalmi helyen leírt eljárás szerint. A találmányunk szerint előállított vegyületek meglepő módon hatásosabbak, mint az ismert referencia-hatóanyag, a brómkriptin, melyet a következő táblázat adataival mutatunk be. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3
