196394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-halogénezett ergolin származékok előállítására
7 196394 8- Hi jelentése hidrogénatom, R-» hidrogénatom jelentése mellett, R2 és Rj együtt kettős kötést jelent, X jelentése pedig brómalom. A 2-bróm-oC-ergokriptin előállítására számos eljárás ismert. A 2-bróm-ot-ergokriptin előállítását az 507 249 számú svájci szabadalmi leírás ismertette először. A 2-bróm-cC-ergok riptint oi-ergokriptin brómozásával nyerik. A brómozást inert oldószerben, enyhe brómozószerrel, igy például N-bróm-ftálimiddel, N-bróm-szukcinimiddel, N-bróm-kaprolaktámmal, vagy egy bróm-dioxán komplex-szel végzik, 10-80 °C közötti hőmérsékleten. Inert apoláros oldószerként például dioxánt, acetonitrill, metilénkloridot használnak. A brómozási reakció ideje 70 perc és 6 óra között változik. Jóllehet a brómozószert nagy feleslegben alkalmazzák, a reakció nem szelektív és a reakcióban marad átalakulatlan kiindulási anyag. A kiindulási anyag jó része elbomlik és azonosíthatatlan, sötét szinű, részben gyantás termékek keletkeznek. A 2-bróm-cí-ergokriptin mellöl az átalakulatlan kiindulási anyagot és a melléktermékeket oszlopkromatográfiásan választják el. Termelést nem adnak meg a leírásban. A 2 752 532 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban foglaltak szerint az oC-ergokriptint inert atmoszférában, például nitrogéngázban, pirrolidon-hidrotribromiddal vagy N-bróm-szaharinnal, valamilyen ciklikus éterben, egy gyök-iniciátor jelenlétében szobahőmérsékleten, vagy kissé magasabb hőmérsékleten brómozzák. A nyers reakcióelegyböl a termékeL csak különleges adszorbens alkalmazásával végzett oszlopkromatográfiás tisztítás után tudják izolálni. A brómozást 55 °C és szobahőmérséklet között végzik: 50 °C-on 30 perc alatt lejátszódik a reakció, de szobahőmérsékleten 2 napig kell a reakcióelegyet állni hagyni. A szabadalmi leírásban közölt példákban 78-87%-os termelést adnak meg. Reprodukáltuk az előzőekben ismertetett eljárást és tapasztalataink nem igazolták a közölt termelési adatokat, ugyanis a kiindulási cí-ergokriptin elfogyott a reakció sorári, de a kivánt 2-bróm-oC-ergokriptin mellett 20-30%-ban egy ismeretlen szerkezetű melléktermék és 5-10%-ban 2-bróm-cC-ergokriptinin keletkezett. Ezektől a vegyületektöl csak a már emliLett különleges oszlopkromatográfiás tisztítással sikerült megszabadulnunk. Összefoglalva, az előzőekben ismertetett eljárások közös hátránya, hogy a reakcióidők hosszúak, a kitermelés a kívánt brómozott termék tekintetében nem kvantitatív, továbbá a termék oszlopkromatográfiás tisztítása szükséges. Az oszlopkromatográfiás tisztítás pedig iparilag igen nehézkesen valósítható meg. Előnyösebb eljárást irtunk le 2-bróm-oC-ergokriptin előállítására 193 317 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásunkban. Eljárásunk szerint az oC-ergokriptin brómozását vízmentes dimetil-szulfoxidos közegben, száraz hidrogénbromid gázzal szobahőmérsékleten végezzük. A brómozást reakció az eddig ismert eljárásokkal összehasonlítva sokkal rövidebb idő alatt lejátszódik, és a brómozás szelektíven az ergolin-váz 2-es szénatomján következik be. Az eljárás hátránya mindezek mellet az, hogy a reakció az erős savas közeg következtében eléggé agresszív, ehhez pedig különleges berendezés szükséges. Bizonyos mértékig nehézséget jelent az is, hogy szigorúan ügyelni kell a reakcióelegy víztartalmára: a víztartalom egy határon túli növekedése ugyanis elősegíti a nem kívánatos mellé k tér mékképződést. A jelen találmány célkitűzése az volt, hogy olyan szelektív halogénezési eljárást dolgozzunk ki, amely az ergolin-váz 2-es szénatomon történő halogénezésére az eddig ismertetett halogénezési eljárásoknál előnyösebben alkalmazható. A találmány szerinti új halogénezési eljárásban az ergolin-származékok szelektív halogénezését dimetil-szulfoxidból, valamilyen trialkil-halogén-szilánból vagy triaril-halogén-szilánból és adott esetben valamilyen haloidsavból álló új halogénezö rendszer alkalmazásával végezzük. A trialkil- és triaril-halogén-szilári vegyületekre vonatkozóan nem találtunk olyan irodalmi hivatkozást, ahol ezeket a vegyületeket szén-hidrogén kötésből közvetlenül történő szén-halogén kötés kialakítására alkalmazták volna. A fenti halogénezett szilán származékok alkalmazása a cukorkémiában ismert, ahol a szén-halogén kötés kialakítását egy előzetesen kialakított acetoxi-csoport hasításán keresztül valósítják tneg [Chem. Bér. 113, 3075- -3085 (1980)1. A fenti irodalom kitér a trimetil-jódszilán és a trimetil-brómszilán alkalmazására. A leírt reakcióban inert oldószert, például toluolt alkalmaznak. A reakcióidő több órás és a reakciót magas, 80 °C körüli hőmérsékleten hajtják végre. A 3 992 422 számú USA-beli szabadalmi leírásban sztereoidok klórozását és brómozását végzik trialkil-klór- illetve triaril-brómszilánnal. A szén-halogén kötés kialakítását az előzetesen kialakított acil-származék hasításával valósítják meg. John Vv'. Gillard és Mervyn Israel (Tetrahedron Letters, 22, 513-516) anomer glikozil acetátokat brómoznak trimetil-brómszilánnal. Ebben a reakcióban is először C-0 kötést hasítanak, és utána alakítják ki a C-halogén kötést. A találmány szerinti eljárásban az ergoléri származékok halogénezését szelektíven a 2-es szénatomon valósítjuk meg, ahol szénhidrogén kötésből közvetlenül szén-halogén kötést alakítunk ki. A halogénezést a trialkil- vagy triaril- halogén-szilán vegyület mennyiségére nézve feleslegben vett dimetil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
