196394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-halogénezett ergolin származékok előállítására
3 196394 4 A találmány tárgya új eljárás ergot-alkaloidok és származékai 2-es helyzetben történő halogénezésére. A találmány alapját az a felismerés képezi, hogy a (II) általános képletű ergot-alkaloidok és származékai (a továbbiakban ergolin-származékok) 2-es helyzetben történő halogénezése igen jó kitermeléssel, szelektíven valósítható meg, halogénezószerként dimetil-szulfoxidból, valamilyen triaikil- vagy triaril-halogén-szilán vegyúletból és adott esetben valamilyen haloidsavból álló rendszer alkalmazásával. A találmány tárgya tehát új eljárás az (I) általános képletű 2-halogénezett ergolin-származékok - ahol X jelentése klór-, brótn- vagy jódatom; Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkanoil-csoport és Rz, Ra, Rí jelentése hidrogénatom vagy R2 és Rs, illetve Ra és Rí jelentése együtt kettős kötés és Rs jelentése hidroxi-metil-, metoxi-karbonil-, -CHz-OR csoport - ahol R 1-4 szénatomos alkanoil-csoportol jelent -vagy -CO-NH-(a) csoport, ahol az (a) képletben R’ jelentése metil- vagy izopropil-csoport, R" jelentése bcnzil-, izopropil- vagy izobutil-csoport; vagy Rl jelentése metil-csoport és R2 jelentése metoxi-csoport, Ra és Rí jelentése hidrogénatom, Rí jelentése hidroxi-metil- vagy -CH2-OR csoport - ahol R 5-bróm-riikotinoil-csoportot jelent; vagy Rl jelentése hidrogénatom és R2 hidrogénatom jelentése mellett Ra és Rí jelentése együtt kettős kötés, Rs jelentése metil-csoport - valamely (II) általános képletű vegyüiet - ahol Rí, R2, Ra, Rí és R5 jelentése a fenti - vagy többféle (II) általános képletű vegyületet tartalmazó nyers ergot-alkaloid báziskeverék halogénezésével történő előállítására oly módon, hogy a halogénezést dimetil-szulfoxid, a kiindulási halogénezendó vegyüiet mólszámára nézve 6- -12 ekvivalens tri—(1—4 szénatomos)-alkil-halogén-szilón vagy trifenil-halogén-szilán vegyidet - ahol a halogén klór-, bróm- vagy jódatomot jeleni. - és adott esetben a halogénezendó vegyüiet mólszáinára nézve 0,1-1 ekvivalens haloidsav - ahol a haloid jelentése klorid, bromid vagy jodid - alkalmazásával szobahőmérsékleten hajtjuk végre kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket szétválasztjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek részben értékes gyógyhatású vegyületek, részben pedig intermedierek gyógyhatású vegyületek elóálii fásánál. így az Rí helyén hidrogénatomot, aikilvagy 1-4 szénatomos alkanoil-csoporLot, az lls helyén hidroxi-melil-csoportot, -CII2-ÜR csoportot viselő 2-halogénezeLL lizergol vagy elimoktavin származékok igen jó neuroleptikus és anfihypoxiás hatásúak. Ennél a vegyületcsoportnál a vegyületek gyógyiiatását mi irtuk le először a 193 780 lajstromszámú szabadalmi leírásban. Az Rí helyén hidrogénatomot, 1-4 szénafomos alkil-csoportoL, 1-4 szénatomos alkanoil-csoportot, R2 és R3, vagy Ra és Rí helyén együLt kettős köLést, Rs helyén pedig hidroxi-metil-, -CH2-0R csoportot tartalmazó - ahol R jelentése az előzőekben megadott - vegyüleLek gyógyhatásút és magukat a vegyületeket pedig a 256 133 alapszámú NDK-beli szabadalmi leírásban ismertették. Az Rí helyén metil-csoportot, Rj és Rí hidrogénaLom jelentése mellett Rz helyén metoxi-csoportot, Rs helyén pedig -CH2OR csoportot - ahol R jelentése 5-bróra-nikotinoil-csoport - viselő 2-halogénezett-nicergolin származékok az agy kognitiv funkcióját javító és antihypoxiás hatást mutatnak. A halogénezett nicergolin-származékok farmakológiái hatását és az új 2-ldór- illetve 2-jódnicergolint szintén mi írtuk le először 193 782 lajsLroinszámú szabadalmi leírásunkban. Az Rí helyén hidrogénatomot, Rz és Rj kettős kötés jelentése mellett Rí helyén hidrogénatomot, Rs helyén pedig -CO-NH-(a) csoportot viselő (I) általános képletű vegyületek közül legértékesebb a hiperprolaktinémia kezelésére szolgáló 2-bróm-oC-ergokriptin. A találmány szerinti új eljárással előállított többi (I) általános képletű 2-halogénezelt ergolín-származék pedig értékes intermedier gyógyhatású vegyületek, így a 2-halogénezett-nicergolin, a 2-bróm-cC-ergokrip- Lin, vagy más vegyületek előállításánál. Az általános képletek X halogénatomként klór-bróm- vagy jódatom lehet; Rl 1-4 szénatomos alkil-csoportként egyenes vagy elágazó láncú csoportokat, mégpedig metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butil-csoportokat jelenthet; acil-csoportként 1-4 szénafomos alkanoil-csoport, Így például főmül-, acefil-, propionil-, butiril-csoi>ort lehet; helyettesített acil-csoportként 5-bróm-nikotinoil-csoport lehet. Rs -CH2-OR jelentése esetén R acil-csoportként az Rí csoport hasonló jelentésénél felsorolt csoportokat jelentheti. A találmány szerinti eljárásokban kiindulási anyagként szolgáló (II) általános képletű vegyületek részben ismert természetes alkaloidok, részben az irodalomban leírtak szerint, ismert módokon állíthatók elő. így az Rí helyén hidrogénatomot, R2 és Rs kettős kötés jelentése mellett Rí helyén hidrogénatomot, Rs helyén pedig hidroxi-metil-csoportot tartalmazó lizergol növényből extrakcióval történő előállítását ismerteti az 1 398 997 számú angol szabadalmi leírás. A lizergol elöli lü 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
