196391. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-pirimidinil-1-piperazin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 L96391 6 egy (VIII) általános képletü pirimidinil-piperazin-származékot, a képletben A, Rl, R2, R3, R4 és X jelentése a fenti, egy (IX) általános képletű karbonilvegyülettel reagáltatunk, a képletben R5 jelentése halogénatom, alkoxicsoport, aminocsoport vagy imidazolilcsoport, R6 jelentése halogénatom, trihalogén-alkil-, alkoxi-, ariloxi-, alkoxikarboniloxi-, aminő- vagy imidazolilcsoport, inert oldószer jelenlétében 20-180 °C közötti hőmérsékleten vagy oldószer nélkül 50-200 °C közötti hőmérsékleten. a) eljárás A (II) általános képletű vegyület és a (III) általános képletű vegyület reakcióját az A reakcióvázlat szemlélteti. Az eljárás során olyan oldószer jelenlétében dolgozunk, amely a mindenkori reakciópartnerekkel szemben inert. Előnyösen alkalmazhatók az éterek, így dietiléter, diizopropiléter, tetrahidrofurán, dioxán, etilénglikoldietiléter; szénhidrogének, igy ligroin, benzol, toluol, xilol, tetralin; halogénezett szénhidrogének, igy kloroform, metilénklorid, klórbenzol, diklórbenzol; nitrilek, igy acetonitril, propionitril; ketonok, igy aceton, dietilketon, metilbutil-keton; karbonsavamidok, így dimetilformamid, dimetilacetamid, tetrametil-karbamid, hexametil-foszforsav-triamid, N-metil-pirrolidon, dimetilszulfoxid; heterociklusos bázisok, így piridin, kinolin vagy pikolin, valamint ezek kereskedelmi keverékei. Az átalakítást a felhasznált (II) és/vagy (III) általános képletü vegyület feleslegében is végezhetjük, adott esetben savmegkötöszer, például alkoholét, igy kálium-terc-butílát vagy nátriummetilát; alkálihidroxid, így nátrium- vagy káliumhidroxid; alkáliföldfémhidroxid, így kalcium- vagy báriumhidroxid; alkáli- vagy alkáliföldfémkarbonát, igy nátriumkarbonát, káliumkarbonát, kalciumkarbonát, nátrium- vagy káliumhidrogénkarbonát; alkéliamid, így nátrium- vagy káliumamid; alkálihidrid, így nátriumhidrid; szerves tercier bázisok, így trietilarain, N,N-dimetilamin, piridin, kinolin, vagy izokinolin jelenlétében vagy reakciógyorsító, így káliumjodid jelenlétében, a kicserélendő nukleofil csoport reakcióképességétől függően, célszerűen 20- 150 °C közötti, előnyösen 20-120 °C közötti hőmérsékleten, például az alkalmazott oldószer forráspontján. Dolgozhatunk azonban oldószer nélkül is. Az átalakítás különösen előnyösen végezhető nátriumhidrid vagy káliumkarbonát jelenlétében. Az átalakítást általában légköri nyomáson végezzük. Az eljárás foganatosításához 1 mól (III) általános képletü vegyületet legalább 1 mól (II) általános képletü aminnal és legalább 1 mól savmegkötőszerrel reagáltatunk. Az átalakítás végezhető inert gáz, például nitrogén vagy argon alatt is. A feldolgozáshoz a reakcióelegyet előnyösen bepároljuk, a koncentrátumot inert szerves oldószerben felvesszük, adott esetben bázissal, például ammóniával, nátriumkarbonáttal vagy káliumhidrogénkarbonáttal meglúgositjuk, és adott esetben például Kiesel-gélen, aluminium oxidon vagy más alkalmas adszorbensen végzett kromatográfiával tisztitjuk. A nitrogénatomon lévő R4 csoport helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek az ismert módon utólag is átalakíthatok a megfelelő szubsztituált vegyületekké. Az ilyen utólagos szubsztitúciót például úgy végezzük, hogy az -NH-vegyületet nátriummal, káliummal, nátrium-amiddal, káliumamiddal, káliumhidroxiddal, lítiumhidroxiddal, nátriumhidriddel vagy alkálialkoholéttal, így például nátriummetiláttal vagy káliummetiláttal a megfelelő alkálisóvá alakítjuk (R4 = Na, K vagy Li), és ezt az ismert módon a megfelelő szubsztituált halogeniddel, például alkilhalogeniddel, előnyösen metiljodiddal, etiljodiddal, propilbromiddal, izopropilkloriddal, n-butilbromiddal, különösen metiljodiddal reagáltatjuk. Az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek amidcsoportjának N-alkilezését a csoport megfelelő bázicitása esetén közvetlenül is elvégezhetjük megfelelő protonak,:eptor, így trimetilamin, trietilamin, N-metüpiperidin, N,N-dimetilanilin, N,N-dietilanilin, heterociklusos bázis, így piridin, pikolin, kollidin, kinolin vagy izokinolin jelenlétében. Az átalakítás elvégezhető oldószer nélkül is, vagy megfelelő oldásközvetitö jelenlétében is. Oldásközvetítőként felhasználható valamennyi szerves oldószer, amely a mindenkori reakciópartnerekkel szemben inert. Előnyösen alkalmazhatók aromás szénhidrogének, igy benzol, toluol, xilol vagy tetralin; éterek, így dietiléter, diizopropiléter, tetrahidrofurán, dioxán, etilénglikoldietiléter; nitrilek, így acetonitril, propionitril; karbonsavamidok, így dimetilformamid, dimetilacetamid, hexametilfoszforsavtriamid, N-metilpirrolidon, dimetilszulfoxid, heterociklusos bázisok, igy piridin, kinolin vagy pikolin, valamint ezek kereskedelmi keverékei. Az átalakítást végezhetjük közönséges nyomáson vagy túlnyomáson is, melyre elsősorban akkor van szükség, ha reakciópartnerként alacsony forróspontú alkilhalogenidet használunk. A reakcióhőmérséklet bizonyos határok között változtatható. Általában 0-200 °C közötti, előnyösen 20-150 °C közötti, különösen 40-80 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk, mig egyes esetekben elegendő a szobahőmérséklet is. A feldolgozást a fent ismertetett eljárással analóg módon végezzük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
