196389. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(4-piperidinil)-helyettesített biciklusos kondenzált 2-imidazol-amin származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 196389 14 A nitrocsoport helyettesítőt tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket úgy alakíthatjuk a megfelelő aminszármazékokká, hogy a kiindulási vegyűletet kívánt esetben melegítés közben hidrogént tartalmazó közegben keverjük, megfelelő mennyiségű katalizátor - például Raney-nikkel, szénhordozós palládium- vagy szénhordozós platinakatalizátor - jelenlétében. Oldószerként például alkoholokat - így metanolt, etanolt vagy egyéb hasonló oldószert - használhatunk. A fenti rővidszénláncú alkoxi-szubsztituenseket tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket savas, vizes közegben - például vizes hidrogén-halogenid-oldatban - végzett hidrolízissel a megfelelő hidroxil- vagy merkaptoszármazékokká alakíthatjuk. Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében Y2 jelentése -NH-, olyan (I) általános képletü vegyületekké alakíthatjuk, amelyek képletében Y2 jelentése NR15 általános képletü csoport, és az utóbbi képletben R15 jelentése hidrogénatomtól eltérő, úgy, hogy a kiindulási aminokat megfelelő N-alkilezö szerekkel - például rővidszénláncú alkil-halogeniddel, így bróm-etánnal, jód-etánnal reagáltatjuk. A fenti eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletü vegyűletet a reakcióelegyból izolálhatjuk, majd kívánt esetben ismert eljárásokkal tovább tisztíthatjuk. Az (I) általános képletü vegyületek bázikus tulajdonságúak, fenti tulajdonságuk következtében megfelelő savval kezelve gyógyászatilag elfogadható nem-toxikus savaddiciós sókká alakíthatók. Savként vagy ásványi savat - például hidrogén-halogenidet, így hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot, stb., kénsavat, salétromsavat, foszforsavat vagy egyéb hasonló savat -; vagy egy szerves savat - például ecetsavat, propionsavat, hidroxi-ecetsavat, 2- -hidroxi-propánsavat, 2-oxo- propán- savat, etándisavat, propándisavat, butándisavat, (Z)-2-butén-disavat, (E)-2-butén-disavat, 2- -hidroxi-butándisavat, 2,3-dihidroxi-butándisavat, 2-hidroxi-l,2,3-propántrikarbonsavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, 4-metil-benzolszulfonsavat, ciklohexánszulfaminsavat, 2-hidroxi-benzoesavat, 4-amino-2-hidroxi-benzoesavat, vagy egyéb hasonló savat - használhatunk. A sókat viszont lúgos kezeléssel visszaalakíthatjuk szabad bázissá. A fenti eljárások kiindulási anyagai részben ismert vegyületek, amelyeket a fenti vegyületek, vagy hasonló származékok előállítására ismertetett eljárásokkal állíthatunk elő. A {III—a) általános képletü kiindulási vegyületeket célszerűen egy (XV) általános képletü tiokarbamidszármazékokból - a képletben P jelentése megfelelő védócsoport, például (rövid szén láncú )alkoxi-karbonil-, Ar^CHz-0C0-, Ar^-CIte-csoport, vagy egyéb hasonló csoport -állíthatjuk elő, ciklodeszulfurálással, majd a kapott (XVI) általános képletü vegyület védócsoport jának eltávolításával. A fenti ciklodeszulfurálást úgy folytatjuk le, hogy a (XV) általános képletü vegyületet megfelelő alkil-halogeniddel - előnyösen jód-metánnal - reagáltatjuk, a reakció szempontjából inert szerves oldószerben, például rővidszénláncú alkanolban, így metanolban, etanolban, 2-propanolban, vagy egyéb hasonló oldószerben. A ciklodeszulfurálást úgy is lejátszathatjuk, hogy a (XV) általános képletü vegyületet megfelelő fém-oxiddal vagy sóval reagáltatjuk, megfelelő oldószerben, ismert módon. Például a (XVI) általános képletü vegyületeket célszerűen úgy állíthatjuk elő, hogy a (XV) általános képletü vegyűletet Hg(II)- vagy Pb(II)-oxiddal vagy -sóval - igy HgO-dal, HgCh-dal, Hg(0Ac)2-tal, PbO-dal vagy Pb(0Ac)2-tal - reagáltatjuk Bizonyos esetekben a reakcióelegyhez célszerűen kis mennyiségű kenet is adunk. Ciklodeszulfuráló szerként metári-diimineket, közelebbről N, N’-metánte trail- biszíciklohexánamin)-t is használhatunk. A (XVI) általános képletü vegyületekból a P védócsoportot ismert módon - például lúgos vagy savas vizes közegben végzett hidrolízissel - távolíthatjuk el. A (III—b—1), (III—b—1—a), (III-b-1-b) és (III—c) általános képletü vegyületeket a megfelelő {III—a) általános képletü vegyületekból állíthatjuk elő, oly módon, hogy az utóbbi vegyületeket egy megfelelő reaktánssal N-alkilezzük ismert módon. Például azokat a (III-b-1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében HY-Alk- általános képletü molekuiarész egy H2N-CHz-Alk’ - általános képletü csoportot jelent - azaz (III-b-1--a’) általános képletü vegyületeket -úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III—a) általános képletü köztiterméket egy (XVII) általános képletü nitrilszármazékkal N-alkilezünk ismert módon, majd a kapott (XVIII) általános képletü nitrilt ismert redukálási eljárással a megfelelő (III-b-1-a1) általános képletü aminná alakítjuk. A redukálást például katalitikus hidrogénezéssel vagy egyéb hasonló módon hajtjuk vegre. A fenti eljárást a 29. reakcióvázlattal szemléltetjük. A fenti reakcióvázlatban szereplő képletekben Alk’ jelentése azonos az Alk jelentéssel, azzal a megkötéssel, hogy a szénlánc egy metiléncsoporttal rövidebb Alk’ esetén. Í1 10 16 20 20 30 30 40 40 50 00 r.n r-0 8
