196388. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo [b, e] oxepin-ecetsav-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

7

196388

8

szőr visszafolyatásig melegítjük, majd nagyon lassan lehűlni hagyjuk. A csapadék leszűrése és megszáritása után a savat felszabadítjuk. Ebből a célból a kristályokat 10% sósavoldattal kezeljük és kevés diklór-metánt hozzáadva oldatot kapunk. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és az oldószereket vákuumban lepároljuk. A maradékot 200 ml etil-acetát-aceton (1:1) elegyben oldjuk, visszafolyatásig melegítjük, lassan lehűlni hagyjuk, a kristályokat szűréssel elválasztjuk és megszárítjuk. Fehér csillogó kristályokat kapunk.

Olvadáspont: 168-170 °C; súly 21,2 g. ccd20 = +17,6° (c = 1,0035; CHCb)

A fentebb félretett anyalúgot 10% sósayoldattal kezeljük és a keveréket etil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist elválasztjuk, bepároljuk és a maradékot 200 ml etil-acetát-aceton (1:1) elegyból kristályosítjuk. A tisztítást ugyanúgy fejezzük be, mint a jobbraforgató enantiomer esetében.

Olvadáspont: 168-170 °C; súly 18,0 g. ocd20 = -18,3° (c = 1,002; CHCb)

3. példa

x-Metil-ll-oxo-6,6a, 7,10,10a, 11-hexahidrodibenzof b,e)oxepin-3-ecetsav

a) Metil-(5-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-benzo( b )oxe pin-8-acetät

A 2a példa eljárása szerint kapott 42 g savat észterezés céljából 500 ml metanolban, 5 ml tömény kénsav jelenlétében 2 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A keveréket szárazra pároljuk, a maradékot diklór-metán és telített vizes nátrium-karbonát-oldat keverékében oldjuk, a szerves fázist elválasztjuk, mossuk, száritjuk, a szilárd ásványi

anyagot szűréssel elválasztjuk és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradt olajat vákuumban desztilláljuk.

f, b) [Metil-(x-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro~benzo(b )oxe pin-8-acetát1

Litium-diizopropil-amidot állítunk elő 100 ml tetrahidrofurán, 3,11 ml diizopropil- 10 -amin és 17,6 ml n-butil-lítium -30 °C-on való elegyítése útján.

A keveréket lehűtjük -70 °C-ra és lassan 20 ml tetrahidrofuránban oldott 2,34 g fentebb előállított észtert adunk hozzá. Sár- 15 gás narancsszínű csapadék képződik és a szuszpenziót 2 óráig keverjük. Ezután 0,74 ml metil-jodidot adunk hozzá és 30 percig -50°C-on keverve oldatot kapunk.

Szobahőmérsékletre hagyjuk felmeleged- 20 ni, 30 percig tovább keverjük, majd az oldatot lehűtjük 0 °C-ra és hozzáadunk 5 ml telített ammónium-klorid-oldatot és 20 ml 5% sósavoldatot.

200 ml víz hozzáadás után a keveréket 25 kétszer 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat elválasztjuk, egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt olajat szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát-ciklohexán 3:7 30 elegyet használva. Színtelen olajat kapunk.

c) x-Me til-11 -oxo-6,6a,7,10,10a,ll-dibenzo(b,e)oxepin-3-ecetsav

35 Az lf-lh példák eljárását alkalmazzuk a

fentebb kapott olajat használva. Olvadáspont: 158-160 °C. Kitermelési értékek az lf-lh példáknak felelnek meg.

A következő táblázat néhány találmány 40 szerinti eljárással elöállitott vegyület szerkezetét és tulajdonságait ismerteti.

(I) általános képlet

Vegyület

(*>

Rí

R2

R3

R4

Ovadáspont, °C

1 (lh p.)

2

H

H

H

H

112-113

2 (lg p.)

2

H

H

H

CH3

Forráspont (fp.) 200 °C/0.15-102 Pa

3 (**)

2

8-CH3

H

H

H

133-134

4

2

8-CH3

9-CH3

H

H

166-167

5

2

8-CH3

9-CH3

H

CH3

77-78

6

2

10-CHs

H

H

H

124-125

7

2

8-nC4H9

9-nC4H9

H

H

olaj

8

2

8-C2H5

9-C2H5

H

H

olaj

9

3

H

H

H

H

112-113

10

3

H

H

H

CH3

fp. 195-200/0.25-102 Pa

11 (3.p.)

3

H

H

CH3

H

158-160

12

3

8-CH3

H

H

H

158-159

13 (2b)

3

8-CH3

9-CH3

H

H

168-170

14 (2b)

3

8-CH3

9-CH3

H

CH3

123-125

15 (2c)

3

8-CH3

9-CH3

H

H

167-169 ocd20 = +17.6°

5