196382. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,5-diketo-piperazin származékok előállítására
3 196382 4 A találmány 2,5-diketopiperazin-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A találmány tárgya közelebbről megjelölve új eljárás ciklusos peptidek szintézisére, különösen helyettesített és helyettesítetlen 2,5-diketopiperazin-származékok előállítására. A 2,5-diketopiperazinok hasznos fungicid hatóanyagok és közbenső vegyületek más vegyületek szintézisénél. így például Chan et al. a 4 140 791. számú USA-beli szabadalmi leírásban l,4-di(2,6-dietil-fenil)-2,5-diketopiperazin használatát ismertetik különböző gombaféleségek irtáséra. Sut et al. az N-monoalkylation of Some 2-Oxo and 2,5-Dioxopiperazines című munkájukban [Chemie Therapeutique, Vol. 4 (3) pgs. 167-173 (1969)3 2- -oxopiperazin- és 2,5-dioxopiperazin-sorozatok szintézisét írják le, amelyekről azt találták, hogy fájdalomcsillapító és érzéstelenítő hatásúak. Miller és Taylor a 4 694 082 sz. USA-beli, valamint Miller, Reitz és Pulwer a 86 870 132.7 sz. közzétételi európai szabadalmi bejelentésben leírják 1,4-diszubsztituált-2,5-diketopiperazinok alkalmazását olyan szintézisnél, amely N-foszfono-metil-glicin előállításéhoz vezet. Az N-foszfono-metil-glicin, amely általában glifozét néven is ismert, nagyon hatásos - kereskedelmi forgalomban lévő - fontos fitotoxikus hatóanyag, amely a gyomnövények széles változata ellen használható herbicid hatóanyag. Ez a vegyület az egynyári és évelő fűféle és széleslevelű gyomnövények nagyon széles skálája ellen használható herbicid készítmények hatóanyagaként. Ezek a készítmények nagyon jól alkalmazhatók az országutak mentén, a vízi utakban és különböző utakon élő, valamint raktározási területeken és más - nem mezőgazdasági - vonalon előforduló gyomnövények irtására. A glifozétot rendszerint herbicid készítményekként formázzák, előnyösen vízben. Miller, Reitz és Pulwer fent említett találmányukban (D-2431) olyan eljárást írnak le, amelyben N-alkil-glifozát vizes oldatát készítik el közbenső termékek elkülönítése nélkül olyan reakciósoron, amelyet N,N’-dialkil-2,5-diketopiperazinnal kezdenek. Okawara et al. a Convenient Syntheses of Piperazine-2,5-diones and Lactams from Halocarboxamides Using Phase Transfer Catalyst (Chemistry Letters, 1981, pgs. 185-189) című munkájukban bemutatják különböző 1,4- -diszubsztituált-2,5-diketopiperazinok szintézisét halogén-karboxamidok intermolekuláris kondenzációja útján, amelynek során olyan reakciórendszert használnak, amely diklór-metán és 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat elegye, valamely szilárd fázisátvivő katalizátor jelenlétében. Azok között a vegyületek között, amelyeknek a szintézisét Okawara et al. leírják, találjuk az 1,4-dibenzil-piperazin-2,5-diont, az l,4-difenil-piperazin-2,5-diont, és az 1,4-difenil-3,6-dimetil-piperazint-2,5-diont. A hivatkozott irodalomban nem tesznek említést a szintetizált termékekhez való bármilyen felhasználásról. Cavicchioni et al. a Base Promoted Reactions of oc-Halogenoalkylanilides [Chem. Soc. Perkin Trans. I, pgs. 2969-2972 (1982)] című munkájukban leírják mind N,N'-dialkil-diketopiperazinok, mind pedig 2-amino-2-halogén-alkil-oxazolidionok előállítását az Okawara et al. által leii't szintézisnél használt ugyanazon reagensek intermolekuláris koncenzálásával. Cavicchioni et al. nem adnak több részletet az alkalmazott reakciórendszerre, de kétségtelenül poláros szerves oldószer-rendszert alkalmaznak inkább, mint kétfázisú rend-, szert, amely fázisátvivó katalizátort foglal magában. Wong et al. a 4 400 330. számú USA-beli szabadalmi leirásban ismertetik biszífoszfono- metil)-2,5-diketopiperazin előállítását, amelynek során 2,5-diketopiperazint foszfonometileznek, ezután hidrolizálják a biszlfoszfono- metil)-2,5-diketopiperazint és glifozátot állítanak elő. A foszfonometilezési reakcióban formaldehidet és jégecetet adnak 2,5-díketopiperazinhoz, így szuszpenziót kapnak, amelyet visszafolyatás közben melegítenek. Ezután foszfor-trikloridot adnak a reakcióelegyhez, amelyet azután visszafolyatás közben melegítenek mindaddig, ameddig az összes hidrogénklorid mellékterméket le nem hajtják. A reakciószuszpenziót ezután tovább melegítik visszafolyatás közben, a terméket vákuumban szárítják, vízben oldják, majd ezt követően nátrium-karbonát-oldattal és utána ásványi savval kezelik a hidrolízis elősegítése érdekében és igy glifozátot állítanak elő. A találmány tárgya új és javított eljárás helyettesített vagy helyettesítetlen 2,5-diketopiperazin-származékok előállítására, amely ragy termelékenységet és hozamot biztosít, gazdaságosan megvalósítható és nem igényel fázisátvivő katalizátort. A helyettesített és helyettesítetlen 2,5- -diketopiperazin-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcso- , port, mig R1 és R2 egymástól függetlenül 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy fenil-(l-4 s zénatomos )-alkil-csoport. Az eljárás abban áll, hogy a reakciókörülmények között összehozunk egymással valamely helyettesített vagy helyettesítetlen glicin-amidot, amely az H O R3 H ; il l i R4 - N - C - CH - N - R2 általános képlettel ábrázolható, e képletben Rl, R2 és R3 jelentése a fentiekkel egyezik, és egy halogén-acetil-halogenidet, amely az R4 - 0 I II X1 - CH - C - X2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
