196380. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,6-dialkoxi-4-metil-2-(1H)-kinazolinon-származékok előállítására
3 196380 4 A találmány tárgya új eljárás az (la) általános képletű 5,6-dialkoxi-kinazoIinon-származékok és (1) általános képletű sóik előállítására. Az (I) általános képletben- Rí és Rj azonos vagy különböző, jelentésük 1-4 szénatomos alkilcsoport és- X jelentése klór- vagy brómatom. 5,6-dialkoxi-4-alkil-2/lH/-kinazolinon-származékokat alkalmaznak kiindulási anyagokként a T/32568 számon közzétett magyar szabadalmi leírás szerinti eljárásban. Ezen vegyülelek előállítására két különböző módszert Írnak le. Az egyik szerint egy megfelelően szubsztituált alkoxi-anilint a megfelelő izocianát-származékká alakítanak, majd ezt a származékot megfelelő karboxamid-származékkal kondenzáltatják és a kapott adduktumot kinazolinon-származékká ciklizálják. A másik eljárás szerint szubsztituált acetofenont nitrátnak, a kapott nitro-acetofenon izomereket elkülönítik, majd a megfelelő aminná redukálják, halogénezett hangyasav-alkil-észterrel acilezik, majd a kapott uretánszármazékot ammóniával kinazolinon-származékká ciklizálják. Az ismert eljárások hozama azonban nem kielégítő. Ezért célul tűztük ki az (I) általános képletű 5,6-dialkoxi-4-melil-2/lH/-kinazolinon-származékok jobb hozammal való előállítását. A találmány szerinti eljárást az 5,6-dimetoxi-4-metil-2/lII/-kinazolin előállítását bemutató 1. reakcióvázlatban ismertetjük. Az 1. reakcióvázlatban M* jelentése alkálifémion, előnyösen kálium- vagy nátriumion, R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport. A találmány1 szerint az (I) általános képletű 5,6-dialkoxi-kinazolinonokat úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű 2-hidroxi-3-alkoXÍ-benzaldehideket először aril- vagy alkil-szulfonil-kloriddal, például . benzol-szulfonil-kloriddal, metil-szulfonil-kloriddal, p-toluol-szulfonil-kloriddal vagy 4-klór-benzol-szulfonil-kloriddal a megfelelő (III) általános képletű alkil- vagy aril-szulfonátokké alakítjuk. A reagáltatást szobahőmérsékleten, megfelelő oldószerben; például metilén-kloridban, kloroformban vagy éterben, bázis, például kálium- vagy nátrium-hidroxid jelenlétében végezzük. Ezután a kapott aril- vagy alkil-szulfonátokat nitrálószerrel, például salétromsavval a megfelelő (IV) általános képletü, 6-nitro-benzaldehid-aril- vagy —alkil— -szulfonátokká alakítjuk. A nitráiást 0 ± 2 "C hőmérsékleten végezzük. A kapott terméket ismert módon elkülönítjük. Ezután a 6-nitro-benzaldohid-alkil- vagy -aril-szulfonátokat erős bázissal kezelve sókká alakítjuk. Bázisként alkálifém- és alkáliföldfém-hidroxidokat alkalmazhatunk. A reagáltatást végezhetjük szobahőmérsékleten, de előnyösen az alkalmazott oldószer forráshőmérsékletén végezzük. A reakcióban oldószerként metanolt, etanolt, propanolt és n-butanolt alkalmazhatunk. A kapott sókat ezután a megfelelő (VI) általános képletű dialkoxi-6-nitro-benzaldehidekké alakítjuk a megfelelő dialkil-szulfáttal, igy például dimetil-szulfáttal, dietil-szulfáttal, dibutil-szuftáttal reagáltatva. A reagáltatást végezhetjük szobahőmérsékleten is, de előnyösebb, ha az oldószer forráshömérsékletén végezzük. Oldószerként alkalmazhatunk például acetont, tetrahidrofuránt és dioxánt. Ezután a (VI) általános képletű aldehideket oxidálószerrel, például kálium-permanganáttal, króm-oxidokkal, alkalmas oldószerben, például acetonban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban reagáltatva a megfelelő (VII) általános képletű dialkoxi-6-nitro-benzoesavakká alakítjuk. A reagáltatást szobahőmérséklet és 75 °C között, előnyösen 50 °C-on végezzük. A (VII) általános képletű szabad savakat ezután (IX) általános képletű propándioét-észterekké alakítjuk oly módon, hogy a (VII) általános képletű savakat először klórozószerrel, például tionil-kloriddal vagy foszfor-oxi-kloriddal a megfelelő (VIII) általános képletű sav-halogenidekké alakítjuk, majd ez utóbbiakat dietil-malonáttal reagáltatva a (IX) általános képletű észterekké alakítjuk. A (VIII) áltatános képletű savhalogenidek előállítását előnyösen a reakcióelegy forráshömérsékletén végezzük, majd a savhalogenideket elkülönítés nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. A (IX) általános képletű észtereket a (VIII) általános képletű savkloridok és dietil-malonátból és magnéziumból ismert módon készített Grignard-reagens reagáltatásával állítjuk elő. A Grignard-reagenssel való reagáltatást előnyösen az oldószer forráshömérséklet.én végezzük, de végezhetjük 40- -f>0 °C-on is. Oldószerként például toluolt, étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt alkalmazunk. A (IX) általános képletű észtereket savval, például ecetsavval vagy kénsavval reagáltatva alakítjuk a megfelelő (X) általános képletű ketonokká. A reagáltatást emelt hőmérsékleten, körülbelül 30-100 °C-on, előnyösen a reakcióelegy forráshőmérsékletén végezzük. Ha oldószerként ecetsavat használunk, a reakció kalalizálására valamely erős savat, például kénsavat alkalmazunk. A (X) általános képletű ketonokat ismert módon különítjük el. A (X) általános képletű aikil-2,3- -dialkoxi-6-nitro-fe nil-ketonok redukálószerrel, például hidrogénnel palládium vagy platina-oxid jelenlétében, megfelelő oldószerben, például metanolban való katalitikus redukáláséval a megfelelő (XI) általános képletű alkil— -2,3-dialkoxi-6-amino-fenil-ketonok képződnek. A redukálást végezhetjük vas és ecetsav alkalmazásával is. A (XI) általános képletü aminokat izocianáttal, például kálium-izocianáttal 20-35 °C-on, megfelelő oldószerben, például ecetsavban reagáltatva az (la) á Itt lánc s képletű 5,6-dialkoxi-kinazolinok és (XIII) általános képletű dimerjük elegyét nyerjük. Az elegynek 70-120 °C-on, tömény ásványi 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
