196378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3(2H)piridazinon származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
polárosságától. Ha az nagy, mint pl. viz, rövidszénláncú alkohol, éter, amid vagy DMSO esetében, az /I/ általános képletü céltermék kitermelélse lesz nagy. Ha viszont szénhidrogénes oldószert, pl. toluolt vagy benzolt alkalmazunk, akkor a /IV/ általános képletű melléktermék kitermelésének növekedésére mutatkozik hajlam. Éppen ezért az /I/ általános képletű céltermék hatékony kitermelése céljából az említett, nagyfokban poláros oldószerek vagy viz és szerves oldószer elegyének alkalmazása előnyös, amelyek közül a mindenkori reagenshez a legkedvezőbbet választjuk. Az /I/ általános képletű célvegyületet könnyen elkülöníthetjük és tisztíthatjuk frakcionális kristályosítás útján vagy szilikagéles oszlopkromatografálás alkalmazásával. Dehidrohalogénező szerként alkalmazható valamely szervetlen bázis, pl. kálium-karbonát, nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát, vagy valamely szerves bázis, előnyösen tercier amin, pl. N,N-dimetil-anilin, N,N-dietil-anilin, trimetil-amin, trietil-amin, piridin vagy metil-etil-piridin. Fázisközi transzfer katalizátorként a reakciórendszerhez adható - ha szükséges- valamely kvaterner amin, pl. trietil-benzil-aramónium-klorid. A reakció hőmérséklet tartománya 10 °C és a reakcióelegyben alkalmazott oldószer forráspontja közötti lehet. A kiindulási anyagok mólarányát a mindenkori körülményekből kiindulva választhatjuk meg; a /II/ általános képletű piridazinonszármazék egy móljára számítva a /III/ általános képletü benzil-aminszármazékból általában 1 és 5 mól, előnyösen 1 és 3 mól közötti mennyiséget alkalmazunk. Az egyik kiindulási anyagot, a /II/ általános képletű 3/2H/-piridazinonszármazékot ismert eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő, pl. az Advances in Heterocyclic Chemistry, 9 /1968/, 257. oldalán leirt módon (2. Folyamatábra) vagy a Chemical Abstracts, 62, 2772g referátumban idézett módon (3. Folyamatábra). A 2. és 3. Folyamatábrákban Ri, R2 és Z jelentése a már megadott, míg R11 jelentése benzilcsoport, alkenilcsoport vagy - adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal vagy észtercsoporttal szubsztituált - alkilcsoport és Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom. A 2. Folyamatábrán mutatott - általánosan alkalmazható - szintézisben a /II/ általános képletű kiindulási anyagot úgy állítjuk elő, hogy valamely hidrazinszármazékot vagy annak savas sóját gyűrűzáró reakcióban reagáltatjuk mukoklórsavval vagy mukobrómsavval. A 3. Folymatábrán mutatott szintézisben pedig a /II/ általános képlet körébe tartozó /II’/ általános képletü vegyületet állíthatjuk elő, amelynek a 2-helyzetben van szubsztituense; vagyis ez egy alternativ eljárás a /II’/ általános képletű vegyület előállítására oly módon, hogy egy 4,5-/diklór- vagy dibróm/-3/2H/-piridazinont reagáltatunk Ru-Hul általános képletü halogeniddel, amely képletben Ru és Hal jelentése a már megadott A /II’/ általános képletű kiindulási anyag előállítására tehát akár a 2., akár a 3. Folyamatábra szerinti szintézist alkalmazhatjuk: j 2. Folyamatábra szerinti szitézis a kitermelés és a műveleti hatékonyság szempontjából előnyös, míg a 3. Folyamatábra szerinti szintézis általában akkor előnyös, ha a megfelelő hidrazinszármazék kiindulási anyag nehezen szerezhető be a kereskedelmi forgalomban, illetve nehezen állítható elő gazdaságosan. Ha pedig a másik kiindulási anyag, a /III/ általános képletű benzil-aminszármazék - Yi, Y2 és Ya jelentése a már megadott - nehezen szerezhető be a kereskedelmi forgalomban, azt a 4. Folyamatábrán mutatott szintézisek bármelyikével előállíthatjuk. Az itt matatott képletekben is Yi, Y2 és Y3 jelentése a már megadott, R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport. A 4. Folyamatábrán mutatott háromféle - 4/A/, 4/B/, 4/C/ - szintézis bármelyikében úgy kapjuk a kívánt /III/ általános képletű benz l-aminszármazékot, hogy redukáló reagenssel kezelünk egy kóztitermék aldoximot, amelyet úgy állítunk elő, hogy a megfelelő aldehidet a 4/A/ szintézis esetében a megfelelő hidroxil-arainnal vagy alkoxi-aminnal reagálta'.juk, a 4/B/ szintézis esetében a megfelelő nitrillel és a 4/C/ szintézis esetében a megfelelő amiddal. A 4/A/, 4/B/, 4/C/ szintézisek bármelyikét É.lkalmazhatjuk, annak kiindulási anyagát vagy a kereskedelmi forgalomba beszerezve, hogy a kereskedelmi forgalomban beszerezhető termékből leszármaztatva. Az aldoxim redukcióját kétféle ismert redukciós eljárással is végezhetjük. Az /l/ redukciós eljárás szerint Raney nikkelt /nikkel-alumínium ötvözet/ alkalmazunk alkálifém-hidroxid, pl. nátrium-hidroxid jelenlétében, a /2/ redukciós eljárás szerint nátrium-[tetrahicrido-borát]-ot alkalmazunk sav, pl. ecetsav, trifluor-ecetsav vagy Lewis sav jelenlétében. A redukciós eljárást gondosan választjuk meg annak megfelelően, milyen Yi, Y2, v3 szubsztituens van jelen a fenilgyűrűn, továbbá a gazdaságosság és a vegyi stabilitás szem előtt tartásával. így pl. az /l/ redukciós eljárás akkor megfelelő, ha az Yi, Y2, Y3 csoportok a viszonylag erős redukáló szerekkel szemben is stabil alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituáltak, míg a /2/ redukciós eljárás viszonylag enyhe feltételű és a-ckor megfelelő, ha az Yi, Y2 vagy Y3 csoport szubsztitunse viszonylag instabil, pl. valamely halogénatom, olefin, észter vagy amid csoport. Általában a benzil-aminszármazékok levegőben 3zén-dioxiddal reagálnak és karbonátot képeznek. Ezért a legtöbb esetben elő5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
