196378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3(2H)piridazinon származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
27 196378 28-piridazinon, 1018 g 3,4-dimetoxi-benzil-amin-hidrogén-klorid, 1,11 g kálium-karbonét, 2 ml 1,4-dioxán é3 20 ml víz elegyét visszafolyató hűtó alkalmazásával keverés közben tizenhét órán át forraljuk. Csökkentett nyomáson kidesztilláljuk az 1,4-dioxán zömét, a maradékhoz adunk hígított hidrogén-kloridot, így mintegy 2,0-ra éllitva a pH-t. Ezután a maradékot etil-acetáttal extraháljuk és az extraktumot előbb vízzel, majd telített nátrium-kloridos vizes oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert kidesztilláljuk és a kapott enyhén sárgás olajos anyagot szilikagéles oszlopkromatogréfiéval tisztítjuk, előhívóként kloroform és metanol 8:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. Az oldószert kidesztilláljuk, a kapott enyhén sárgás, viszkózus anyagot metanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk; így 119 mg célterméket kapunk színtelen kristályos alakban, amelynek olvadáspontja 168-171 °C, NMR-spektruma /CDCb + DMSO-dí/: á: 7,54 /1H, s/; 6,79 /3H, s/; 5,9/5,4 /1H, m/; 4,74 /2H, s/; 4,49, 4,39 /ossz.: 2H, mindegyik s/; 3,82 /6H, s/. Tőmeg3pektrum [m/e]: 353 /MV, 318, 151 /100V. 5. példa 4-Klór-5-/3,4-dimetoxi-benzil-amino/-2-/2- -N,N-dimetil-amino-etil/-3/2H/-piridazinon-hidrogén-klorid előállítása. [9. sz. vegyűlet, /14/ képlet] A 2. példa szerint kapott 4-klór-5-/3,4- -dimetoxi-benzil-amino/-2-/2-N,N-dimetil-amino-etil/-3/2H/-piridazinonból 150 mg-nyit és 10 ml kloroformot tartalmazó oldathoz jeges hűtés közben adunk 2 ml-nyit 6n hidrogén-klorid 1,4-dioxános oldatából. Az elegyet két órán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, ezután az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláljuk, a maradékot 5 ml vízben feloldjuk, majd szűrjük. A szűrletet alávetjük gyorshűtó szárításnak; így 120 mg célterméket kapunk higroszkópos sárga kristályokként. 6. példa 4- Klór- 5-/3- n- pe ntoxi- 4- me toxi- b e nzil-amino/-2-/2-hidroxi-etil/-3/2H/-piridazinon előállítása. [14. sz. vegyűlet, /15/ képlet] 400 mg 4,5-diklór-2-/2-hidroxi-etil/-3/24/-piridazinon, 1,49 g 3-n-pentoxi-4-metoxi-henzil-amin-hidrogén-klorid, 1,05 g kálium-karbonát, 5 ml 1,4-dioxán és 15 ml viz elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben nyolc órán át forraljuk, majd az 1,4-dioxánt csökkentett nyomáson kidesztilláljuk és a maradékot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot előbb hígitott-kloriddal, majd vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szár'tjuk. Az oldószert kidesztilláljuk, a kapott maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk /előhívó: etil-acetát/; így kapunk 250 mg célterméket halványsárga viszkózus olajos anyagként, amelynek NMR-spektruma /CDCb/: é: 7,59 /1H, s/; 6,83 /3H, s/; 5,44 /1H, széles s/; 4,50, 4,40 /óssz.: 2H, mindegyik :>/; 4,40-3,50 /6H, m/; 3,83 /3H, s/; 2,10-1,10 /6H, m/; 0,93 /3H, t/. Tömegspektrum [m/e]: 395 /MV, 360, 207 /100%/, 137. 7. példa 4-Bróm-5-/3-n-pentoxi-4-metoxi-benzil-amino/-3/2H/-piridazinon előállitása. ]39. sz. vegyűlet, /16/ képlet] 1,52 g 4,5-dibróm-3/2H/-piridazinon, 4,01 g 3-n-pentoxi-4-metoxi-benzil-amin és 60 ml etanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben hét és fél órán át forraljuk, majd kidesztilláljuk csökkentett nyomáson az etanolt és a maradékot etil-acetáttnl extraháljuk. Az extraktumot előbb hígított hidrogén-kloriddal, majd vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert kidesztilláljuk, az igy kapott maradékot etil-acetát és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk; igy 1,42 g célterméket kapunk halványsárga kristályos alakban, amelynek olvadáspontja 148-150 °C és NMR-spektruma /CDCb/: á: 7,51 /1H, s/; 6,82 /3H, s/ 5,28 /1H, széles a/; 4,51, 4,41 /ossz.: 2H, mindegyik s/; 3,97 /2H, t/; 3,84 /3H, s/; 2,05-1,05 /6H, m/; 0,96 /3H, t/. Tömegspektrum [m/e]: 395 /MV, 316 /100%/, 207, 137. \ fent ismertetett példák valamelyikével megegyezően további céltermékeket állítunk elő, a céltermékeket a 8. táblázatban foglaljuk össze. A 8. táblázat bal szélén a vegyület számát adjuk, jobb szélén annak az előállítási példának a számát, amely szerint a mindenkori célterméket előállítottuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
