196378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3(2H)piridazinon származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 196378 22 mérsékleten egy órán ét reagáltatjuk az elegyet, majd két órán ét visszafolyató hűtó alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyhez - annak lehulese után — vizet adunk jeges hűtés közben, így elbontva a redukálószer felesleget. A THF kidesztillálása után a kapott maradékot diklór-meténnal extraháljuk. Az extraktumot előbb vízzel, majd telített nátrium-kloridos vizes oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szántjuk, ezután az oldószert ki— desztilláljuk. A maradékhoz 6n hidrogén-klorid dioxános oldatából 25 ml-nyit adunk jeges hűtés közben. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szilárd anyagot metanol-éterrel kezeljük; igy 11,13 g 4- -dietil-amino-benzil-amin-hidrogén-kloridot kapunk színtelen por alakjában. A szabad amin NMR-spektruma /CDCb/; é: 7,06, 6,56 /mindegyik 2H, ABq/; 3,66 /2H, s/; 3,27 /4H,q/; 1,55 /2H,s, amely D2O hozzáadásakor eltűnt/; 1,11 /6H, t/. A leirt módon állíthatunk elő a megfelelő benzaldehid kiindulási anyagok alkalmazásával további benzil-aminszármazékokat és azok hidrogén-klorid sóit, amelyek szubsztituense lehet pl. 3-hidroxi-4-metoxi-, 3-benzil-oxi-, 3-benzil-oxi-4-metoxi- vagy 4-metiltiocsoport. R3. példa 4-/cisz-l-Heptenil/-benzil-amin-hidrogén-klorid előállítása. 3 ml THF-ban oldott 1,86 g trifluor-ecetsavat keverés és jeges hűtés közben csepegtetjük 617 mg nátrium-! tetrahidridő-borát] és 100 ml THF elegyébe. A csepegtetés befejezése után eltávolítjuk a jeges fürdőt és a reakcióelegyet egy órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez csepegtetünk egy oldatot, amelyet úgy készítünk, hogy trifenil- n-hexil-foszfónium-bromidot n- b util-litium és hexametil-foszfor-triamid jelenlétében kezelve kapott Wittig reagenst és 4-ciano-benzaldehidet THF-ban kondenzációs reakciónak vetjük alá és az igy kapott 4- -/cisz-l-heptenil/-benzonitrilböl 3,09 gramnyit feloldunk 3 ml THF-ban. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten három órán át keverjük. A redukálószer felesleg elbontása céljából jégdarabokat adunk a reakció elegyhez, majd abból az oldószert kidesztilláljuk és a maradékot benzollal extraháljuk. Az extraktumot előbb vízzel, majd telített nátrium-kloridos vizes oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, azután kidesztilláljuk az oldószert, igy halványsárga anyagot kapunk. A terméket 80 ml etiléterben feloldjuk, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 6n hidrogén-klorid 1,4-dioxános oldatából 3 ml-nyit. A szilárd csapadékot kiszűrjük és etil-éterrel mossuk, igy 3,47 4-/cisz-l--heptenil/-benzil-amin-hidrogén-kloridot kapunk halványsárga szilárd anyagként. A szabad amin NMR-spektruma /CDCb/; é: 7,17 /4H, s/; 4,33 /1H, d, J=10,8 Hz/; 3,78 /2H, s/. R4. példa 4-Klór-benzil-amin-hidrogón-klorid előállítása. 11,58 g ecetsav és 30 ml 1,4-dioxán elegyét jeges hűtés és keverés közben harminc perc alatt csepegtetjük 7,30 g nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot, 6,00 g 4-klór-benzamidot és 100 ml 1,4-dioxánt tartalmazó elegybe. A csepegtetés befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben két órán át forraljuk. Az elegy lehűlése után fokozatosan hozzáadunk jégdarabokat a redukálószer felesleg elbontása céljából, majd csökkentett nyomáson kidesztilláljuk az oldószert. A maradékot kloroformmal extraháljuk, az extraktumot telített nátrium-kloridos vizes oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert úgy desztilláljuk ki, hogy 80 ml körüli koncentráció álljon be. A bepárolt oldatot jéggel hütjük és hozzácsepegtetünk 6n hidrogén-k lórid dioxános oldatából 10 ml-nyit. A szilárd csapadékot metanol-éterrel kezeljük; igy színtelen por alakjában kapunk 3,16 g 4- -klór-benzil-amin-hidrogén-kloridot. A szabad amin NMR-spektruma /CDCb/: á: 7,38 /4H, s/; 4,16 /2H, s/; 1,55 /2H,s, amely D2O hozzáadásakor eltűnt/. R5. példa 4,5-Diklór-2-allil-3/2H/-piridazinon előállítása. /I/ képlet 16,4 g 4,5-diklór-3/2H/-piridazinon, 14,5 g allil-bromid és 60 ml DMF elegyébe 15 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten fokozatosan csepegtetünk 4,3 g nátrium-hidridet /55%-os ásványolajos szuszpenzió/, majd a reakcióelegyet 20 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten két órán át keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 200 ml hideg vizbe öntjük és hexán és benzol 5:1 térfogatarányú elegyével extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, majd kidesztilláljuk az oldószert. A kapott nyers kristályokat n-hexánból átkristályosítjuk, így 10,3 g 4,5-diklór-2-allil-3/2H/-piridazinont kapunk, amelynek olvadáspontja 45 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
