196376. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfinán-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 196376 6 Az igy kapott (Vili) általános képletű vegyületekben 6-oxo-csoport ketálcsoporttá alakítható ((g*) eljárás], ismert módon, alkohollal vagy glikollal. Az igy kapott (IX) általános képletű vegyületekból a 4-fenoxicsoportot redukálással távolíthatjuk el [(h1) eljárás], például nátrium-segítségével folyékony ammóniában. A (X) általános képletű vegyületeket - ahol Z és Z’ 1-3 szénatoraos alkilcsoportot jelent vagy együtt -(CH2)z- vagy -(CH2)3- csoportot képez, oxocsoporttá hidrolizáljuk savas közegben, például sósavoldatban. Azokat az (Ik) képletű vegyületeket - ahol R3 és R» közül az egyik hidrogénatom és a másik hidroxicsoport, olyan (Ik) képletű vegyületek rdukálásával állíthatjuk elő, ahol R3 és R4 együtt oxocsoportot képeznek és X és Y hidrogénatom. Az oxocsoport hidroxicsoporttá történő redukcióját ismert módon, például nátrium-bórhidriddel végezhetjük mint redukálószerrel. Az R3 és Rt helyén hidrogént tartalmazó (Ik) képletű vegyületeket a (XII) képletű vegyületek redukciójával állíthatjuk elő a kettős kötések redukálására szokásos hidrogénezéssel, például palládium/csontszén katalizátor segítségével. A (XII) általános képletű kiindulási anyagokat úgy kaphatjuk, hogy ha az (Ik) általános képletű vegyületeket - ahol Rj és Rt közül az egyik hidroxílcsoport - dehidráljuk. A dehidrogénezés szokott módon megy végbe, például savas közegben történő melegítéssel, például sósavas oldatban vagy piridin-hirdokloridban. Ily módon az 5,6- és 6,7- -didehidro-vegyületek elegyét kapjuk. A fent felsorolt reakciók során, hogyha olyan vegyületeket kapunk, amelyekben R3 és R4 jelentése különböző, a termékek rendszerint 60C-R3, 6/3-R4 és 6cc-R4, 6/3-Rs izomerek, elegyei formájában jönnek létre és ezeket ismert módon, például kromatográfiásan választhatjuk külön. Amennyiben a kiindulási anyagok valamelyikének előállítását részletesen nem irtuk le, akkor ez a módszer ismert, vagy a példákban leirt eljárások analógiájára megvalósítható. A (II) általános képletű vegyületek ismertek. Tebainból állíthatók elő ismert módon. A találmány további részleteit a következő példákkal szemléltetjük. I. példa. 17-Ciklopropilmetil-4,5cc-epoxi-3-metoxi-14/3-etil-morfinán-6-on (Ik képletű vegyület) a) 6,14-endo-eteno-6,7,8,14-tetrahidror-7- -tia-8cc-metil-N-ciklopropilmetil-nortebain 46,4 g (0,132 mól) N-ciklopropilmetil-nortebaint és 17,6 g (0,128 mól) S-etil-etántioszulfinátot 1 óra hosszat 1000 ml toluolban melegítünk visszafolyató hűtő alatt, majd hűtés után kétszer mossuk vízzel. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és szilikagélen gyors-kromatografáljuk, metilénklorid/metanol/koncentrált ammónia 99,5:5:0,1 arányú elegyével eluáljuk. A cím szerinti terméket halványsárga kristályok formájában izoláljuk. b) N-ciklopropilmetil-5,14-etán-0-17cc-metil-18-tianortebain-6-on 40,6 g (0,099 mól) la) pont szerinti vegyületet szobahőmérsékleten összekeverünk 150 ml 48%-os hidrogénbromiddal, ezáltal a kiindulási anyag teljesen feloldódik. Ahogy a termék elkezd kristályosodni, hozzáadunk 60 ml matanolt és 1 óra hosszat 0 °C hőmérsékleten keverjük. A cim szerinti vegyület hidrogénbromidját leszűrjük és metanol és éter elegyével mossuk. Op.: 256-258 °C. c) N-ciklopropilmetil-4,6cC-dihidroxi-14ű-(l-merkapto-etil)-3-metoxi-morfinán 4,3 g (0,62 mól) lítiumot feloldunk -45 °C hőmérsékleten 1,8 liter folyékony ammóniában és az lb) pont szerinti vegyület 22,5 grammját (56,7 mmól) 500 ml tetrahidrofuránban feloldva hozzáadjuk a mély kék színű oldathoz. 20 perc múlva -40 °C hőmérsékleten az oldatot szilárd ammóniumkloriddal kezeljük, az ammóniát ledesztilláljuk és a maradékot vízben felvesszük, háromszor extraháljuk éterben. Szárítás, koncentrálás és etilacetát és hexán 1:4-1:2 arányú elegyével végzett gyors-kromatografálás után a szerves fázisokból színtelen olaj formájában kapjuk a cim szerinti vegyületet. d) N-ciklopropilmetil- 140-etil-4,60c- dihídroxi-3-metoxi-morfinán 130 g Raney-nikkelt hozzáadunk 1,5 liter metanolhoz és gyorsan hozzáadunk egy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 4
