196373. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heteroaromás acetilénszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 196373 10 golhatjuk és egy átlagos fenőtt embernek naponként a kb. 1-2,000 mg, előnyösen 30- -400 mg egy vagy több acetilén vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményből az adott vegyület hatásától függően adagolunk. A napi dózis 1-4 egységdózis között ingadozhat. Mivel a találmány szerinti magas vérnyomás vagy angina csökkentésére szolgáló gyógyászati eljárások humán alkalmazásnál voltak a leghatásosabbak, ezért a vegyületeket a kezelt élőlény testsúlyára vonatkoztatva hasonló dózisokban más emlősöknek is adagolhatjuk. Azok a gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletú vegyületeket vagy ezeknek savaddiciós sóit tartalmazzák, úgy állítjuk elő, hogy az acetilén vegyületet a gyógyászatilag elfogadható hordozóval alaposan összekeverjük, amely hordozó több formájú lehet, attól függően, hogy milyen adagolásra, így például orálisan vagy parenterálisan kívánjuk alkalmazni. Ha a készítményt orális adagolásra készítjük, akkor a lehetséges gyógyászati közegek közül a következőket alkalmazhatjuk: folyékony halmazállapotú hordozók, igy a viz, a glikol, az olaj, az alkoholok és a hasonló folyékony orális készítmények, igy a szuszpenziók, a kivonatok és az oldatok; a szilárd hordozók, így a keményítő, a cukor, a kaolin, a kalcium-sztearát, az etil-cellulóz, valamint a kenőanyagok, a kötőanyagok, a szétesést segítő anyagok, és a púderekhez, a kapszulákhoz és a tablettákhoz megfelelő egyéb anyagok. A tabletták és a kapszulák könnyen adagolható készítmények, így orális adagolásra ezek a legmegfelelőbb formák. Ezekhez a készítményekhez gyógyászatilag elfogadható szilárd hordozókat alkalmazunk, így a már említett keményítőt, a cukrot, a kaolint, és egyéb anyagokat, általában kenőanyaggal, igy kalcium-sztearáttal együtt. Előnyös, ha a már említett gyógyászati készítményeket az adagolás megkönnyítésére és az alkalmazott dózis egységesítése érdekében egységdózisban szereljük ki. Az .egységdózis ' elnevezés a leírásban és az igénypontokban egységes adagolásra megfelelő fizikailag szétválasztott egységeket jelent. Minden egység egy előre meghatározott, a kívánt hatás elérésére számított hatóanyagmennyiséget és a gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmazza. Ilyen adagolási egységek például a tabletták, a kapszulák, a porokat tartalmazó kis tasakok, az ostyák, és hasonlók, valamint ezeknek külön kiszerelt többszörösei. A gyógyászati készítményeken és a magas vérnyomás kezelésére szolgáló módszereken kívül a találmány tárgyához tartoznak az itt közölt újszerű közbenső termékek is, igy a (IX) általános képletú vegyület. A következő példákban és a leírásban a kővetkező jelentésű rövidítéseket használtuk: E (transz), Z (cisz), g (gramm), ml (milliliter), yl (mikroliter), HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfia), GLC (gáz-folyadék-kromatográfia), n (normaiitás), mroól (milli-mól), h (óra), min (perc), THF (tetra-hidro-furán), MeOH (metanol), DMF (dimetil-forma-mid), Ph (fenil), p.o. (per os - szájon keresztül), és C, H, N stb. (az elemek vegyjele). Más megjegyzés hiányéban a hómérsékleti értékeket °C-ra számoltuk, és az összes nyomásértéket Hgmm-ben adtuk meg. 1. példa l-[ (1,1- dimetil-etil )-amino)-3-[2- (4-piridinil-etinü)-fenoxiJ-2-propanol-(E )-2-buténdioát 6,1 g l-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-3-(2- -etinil-fenoxi)-2-propanolt (24,7 mmól) és 5,8 g (37 mmói) 4-bróm-piridint feloldunk 24 ml trietil-aminban és 24 ml THF-ban. Az oldatból nitrogéngáz bevezetésével kihajtjuk a levegőt. Az oldathoz adunk 0,14 g (0,11 mmól) tetrakisz (trifenil-foszfin)-palládiumot(O) és 0,05 g (0,26 mmól) réz(I)jodidot. Az elegyet nitrogéngázatmoszférában 24 órán keresztül kevertetjük. Az oldószert 25 °C hőmérsékleten vákuumban elpárologtatjuk. A iraradékot éterrel szétválasztjuk és nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és sóoldattal mossuk, szárítjuk (K2CO3) és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és igy egy félig szilárd maradékot kapunk. Ezt a maradékot Waters .Prep 500 ‘ HPLC készülékben kromatográfiásan szétválasztjuk. Az oszlopot 90/9/1 térfogatarányú CHzCk/MeOH/NH-iOH eluenssel eluáljuk. A frakcióban lejövő terméket összegyűjtjük és az oldószert 25 °C hőmérsékleten elpárologtatjuk. Metanolban a terméket sóvá, fumaráttá alakítjuk. A metanolt vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot 2- -propanolból átkristályosítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet fehér kristályként, 37% kitermeléssel állítjuk elő. A termék olvadáspontja: 179-180 °C (bomlik). 2. példa 1- [ (1,1- dimetil-etil )-amino 1- 3- [2- (3- piridinil-etinil)-fenoxi]-2-propanol-hidroklorid-hidrát (4:4:1) Az 1. példa szerint járunk el és a 4- -bróm-piridin helyett ekvivalens mennyiségű 3-bróm-piridint alkalmazunk. Ily módon a cim szerinti vegyületet fehér kristályosán, 25% kitermeléssel állítjuk elő. A termék olvadáspontja 145-147 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
