196373. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heteroaromás acetilénszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 196373 4 A találmány tárgya eljárás olyan 1-fenoxi-2-propanolok előállítására, amelyekben a fenilcsoportot a 2-helyzetben heterociklusos acetiléncsoport helyettesíti. Ezeket a vegyületeket előnyösen alkalmazhatjuk magas vérnyomás kezelésére. A Journal of Medicinal Chemistry, 21. kötet, 2. szám (1978) 182-188. oldalán olyan arilcso porttal kapcsolt aril-propanolokat ir le, amelyeknek semmi jelentős /3-blokkoló hatása nincs. A felsorolt vegyületek közül kettő egy acetiléncsoporton keresztül kapcsolódik. Ezenkívül a 4 010 158 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom ß-adrenerg receptort blokkoló ágensként alkalmazható 1- -(2’-etinil-fenoxi)-2-hidroxi-3-butil-aminopropánokat tárgyal. A 4 412 856 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban futólagosán kb. 600 acetilén szerkezetű vegyületet sorolnak fel és a 2 503 222 számú NSZK-beli közzétételi iratban néhány acetilént adnak meg. Bizonyos olefineket tárgyal a 3 006 351. számú NSZK-beli közzétételi irat. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű heteroaromás acetilének képletében Hét jelentése aromás heterociklusos csoport, így piridinil-, tienil-, furil-, pirazolil-, pirazinil-, pirimidinil-, indolil-, Rl jelentése különböző szubsztituensek, és R2 jelentése legalább oc-helyzetben elágazó alkilcsoport. A találmány szerinti eljárással olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, R2 jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó, elágazó szénláncú alkilcsoport, amelyben a nitrogénatomhoz oc-helyzetben lévő szénatom az elágazó, és Hét jelentése piridinil-, tienil-, furil-, pirazolil-, pirazinil-, pirimidinil-, indolil-csoport és előállítjuk ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit is Rl különösen a következő atomokat vagy atomcsoportokat jelenti: hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, igy például metilcsoport, etilcsoport vagy izopropilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportot, így például metil-tic- vagy etil-tio-cscportot, 1-4 szénatomos aikoxi-karbonil-csoportot, igy például a metoxi-karbonil- Í-CCOCH3) vagy az etcxi-karbonil-csoportot (-CCOCH2CH3), R1 kapcsolódhat a heterociklusos gyűrű bármely szabad helyére, különösen ahhoz a helyhez, amely az acetilén kapcsolódási helyétől eltérő. R2 különösen az izopropilcsoportot, a szek-butii-csopcrtot vagy a terc-butilcsoportot jelenti. Gyakran az R2 nitrogénatommal szomszédos cí-szénatomjához, igy -CH2-NH-C*. -C^ - stb. legalábbb 2 szénatom kapcsolódik, így például -CHí-NH-C^-ÍC^-C^,. így az R2 -NH csoporttal szomszédos szénatomjához 2 vagy 3 szénatom kapcsolódik. Hét jelentése 2-, 3- vagy 4-piridinilcsoport; 2- vagy 3-tienilcsöpört; 2- vagy 3-furilcsoport; 2-pirazinilcsoport; 2-, 4- vagy 5- -pirimidinilcsoport; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-vagy 7-indolilcsoport, különösen jelenti a 2-, 3- vagy 5-indolilcsoportot. A leírásban a heterociklusos csoport előtt megadott számok arra utalnak, hogy az acetiléncsoport melyik helyzetbe kapcsolódik. A Hét jelenti különösen a tienilcsoportot, igy a 2-tienilcsoportot; a furilcsoportot, így a 2-furilcsoportot; a pirimidinilcsoportot, így az 5-pirimidinilt; vagy az indolilcsoportot, igy az 5-indolilcsoportot, igy a 3- vagy 4-piridinilcsoportot. A leírásban a heterociklusos csoport kapcsolódására vonatkozóan számozási rendszer hasonló az általánosan elfogadott megjelölésekhez, így például az A. R. Katritzky és mtsai: .The Principles of Heterocyclic Chemistry", Academic Precc, New York (1968) irodalomban megadottakkal. Egy heterociklusos szubsztituenst tartalmazó molekula esetében az acetiléncsoport kapcsolódási helyének száma eltérő lehet, a CAS nómenklatúra szerint megadottól. Az (I) általános képletű és egyéb találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, igy például az NH-cscporhoz közvetlenül kapcsolódó aszimmetriás szénatom jelenléte miatt, különböző izomerekként fordulhatnak elő. Ezért nyilvánvaló, hogy jelen találmány felöleli az összes ilyen enantiomer és diasztereomer izomereket és azok racemátjait. A találmány tárgyi körébe tartoznak a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hidrátjai és egyéb szolvátjai is. A találmány értelmében az .alkilcsoport" megnevezés egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek jellegzetes sói azok, amelyeket a következő savakkal állítunk elő: sósav, HBr, HJ, perklórszulfonsav, salétromsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, glikolsav, tejsav, malonsav, piroszöicsav, borostyánkcsav, meieinsav, furnérsav, almasav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, borkösav, mandulasav, metán-szulfonsav, etán-szulfonsav, hidroxi-etán-szulfonsav, oenzénszulíonsav, p-toluol-szuifonsav, ciklonexán-szuifamánsav, szalicilsav, p-aminó-szalicilsav, 2-fenoxi-benzoesav, 2-acetoxi-benzoosav vagy szaharinnal képzett sói. A sókat így állíthatjuk elő, hogy a II) általános képetű vegyület megfelelő szabad bázisát a savval reagáltatjuk és igy kinyerjük a sót. Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen a következő, a későbbiekben megadott példák szerint előállított vegyületeket nevezzük meg: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
