196372. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metioncsoporttal helyettesített új 1,4-dihidropiridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 196372 6 A metionin-szérmazékokat alkalmazhatjuk D-alakuk, L-alakuk vagy DL-elegyük formájában. A találmány szerint előállított vegyületek széles és sokoldalú hatásspektrumúak. Az állatkísérletekben a következő fő hatásokat bizonyítottuk: 1. A vegyületek parenterálisan, orálisan vagy perligválisan alkalmazva számottevő és hosszan tartó értágító hatásúak. Ezt az értágitó hatást az egyidejűleg fellépő, a nitritekhez hasonló szív-tehermentesítő hatás erősíti, A vegyületek befolyásolják, illetve megváltoztatják a szív anyagcseréjét, mégpedig az energiamegtakaritás irányában. 2. A szív ingerképző és ingerületvezetési rendszerének ingerelhetőségét csökkentik a vegyületek és igy a gyógyászatban alkalmazott adaggal szemkáprázást gátló hatás érhető el. 3. A véredények simaizomzatának a tónusa a vegyületek hatására erősen csökken. A véredény-spazmolitikus hatás az egész érrendszerben létrejön, vagy többé kevésbé elszigetelten jelentkezik körülhatárolt árterületeken (igy például a központi idegrendszerben). A vegyületek így alkalmasak agyi gyógyszerekként is. 4. A vegyületek csökkentik a normális vagy hipertóniás állatok vérnyomását és így vérnyomáscsökkentő szerként alkalmazhatók. 5. A vegyületek erős izom-spazmolitikus hatásúak, ez a gyomor, a béltraktus, az urogenális traktus és a légzószervi rendszer simaizomzatán világosan megmutatkozik. 6. A vegyületek meglepően nagy affinitásúak a testben, így például az érrendszerben, a központi idegrendszerben, a szív területén és a vázizomzatban lévő 1,4-dihidropiridin-receptorokkal szemben. A vegyieteknek ezekre a receptorokra vonatkoztatott disszociációs állandója testhőmérsékleten több mint 1/10-e az ismert dihidropiridinek, igy például a nimodipin disszociációs állandójának. Az előzőekben felsorolt tulajdonságaik alapján a találmány szerint előállított vegyületek alkalmasak különösen akut és krónikus ischémiás szívmegbetegedések megelőzésére és gyógyítására a legszélesebb értelemben, a magas vérnyomás kezelésére, valamint az agyi és a perifériás vérkeringési zavarok kezelésére. A találmányunk szerint előállított új hatóanyagokat ismert módon a szokásos készítményekké, így tablettákká, kapszulákká, drazsékká, pirulákká, granulátumokká, aeroszolokká, szirupokká, emulziókká, szuszpenziókká, és oldatokká alakíthatjuk inert, nem-toxikus, gyógyászatilag megfelelő hordozóanyagokkal és oldószerekkel. A gyógyászatilag hatásos vegyület a készítményekben a készítmény össztömegére számítva minteg 0,5-90 tömeg%-ban van jelen, ez olyan mennyiség, ami az adott adagolási módnak megfelel. A készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot oldószerrel és/vagy hordozóanyaggal keverjük össze, adott esetben emulgeálószerek és/vagy diszpergálószerek egyidejű alkalmazásával. Ha higitószerként vizet alkalmazunk, adott esetben segédoldószerként szerves oldószert is használunk. A segédanyagokként megemlítjük a következőket: víz, nem-toxikus szerves oldószerek, így paraffinok (például ásványolaj-frakciók) nö%'ényi olajok (például földimogyoróolaj, szezámolaj), alkoholok (például etilalkohol, glicerin), glikolok (például propilén-glikol, polietilén-glikol), szilárd hordozóanyagok, így például természetes kőzetlisztek (például kaolin, agyag, talkura, kréta), szintetikus kőzetlisztek (például nagy diszperzitásfokú kovasav, szilikátok), cukrok (például nyerscukor, tejcukor és szólócukor), emulgeálószerek (például polioxi-etilén-zsirsav-észterek), polioxi-etilén-zsíralkohol-éterek (például lignin szulfitszennylűgok, metil-cellulóz, keményítő és polivinil-pirrolidon) és sikosítóanyagok (például magnézíum-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát). A készítményeket ismert módon alkamazzuk, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen perlingválisan, intravénásán. Orális alkalmazás esetén a tabletták magától értetődően tartalmazhatnak a felsorolt hordozóanyagokon kívül adalékanyagokat, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és dikalcium-fcszfátct, egyéb adalékanyagokkal, így keményítővel, előnyösen burgonyakeményitóvel, zselatinnal és hasonló anyagokkal együtt. Alkalmazhatunk továbbá síkosítóanyagokat, igy magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumct is a tab lettázás nál. Orálisan alkalmazott vizes szuszpenzióknál és/vagy elixireknél a hatóanyagok a felsorolt segédanyagokon kívül különböző ízjavitó anyagokat vagy színezékeket tartalmazhatnak. A parenterálisan alkalmazott oldatok a hatóanyagokat megfelelő hordozófolyadékban tartalmazzák. Általában előnyös intravénás alkalmazás esetén a hatásos eredmény eléréséhez a mintegy 0,001-1 mg/kg, előnyösen mintegy 0,01-0,5 mg/kg hatóanyag, testsúlyra vonatkoztatva. Orális alkalmazás esetén az adagolási mennyiség 0,01-20 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/kg testsúly. Bizonyos esetekben szükséges lehet azonban az előzőekben megadott mennyiségektől eltérni, mégpedig a kísérleti állatok testsúlyától, illetve az alkalmazás módjától, az állat fajtájától és annak gyógyszerrel illetve a készítménnyel magával szembeni viselkedése, valamint az adagolás időpontjának illetve az intervallumainak figyelembevételével. így bizonyos esetekben elegendő lehet az előzőekben megadott mennyiségeknél kevesebb mennyiségű hatóanyag alkalmazása, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
