196368. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[3-bróm-(2S)-metil-propionil]-pirrolidin-(2S)-karbonsav előállítására
3 196 368 4 optikai tisztaságú terméket. Az eljárás üzemi léptékben is nehézség nélkül kivitelezhető. Környezetvédelmi szempontból jelentős, hogy nincs szükség tionil-kloriddal történő savkloridképzésrc. A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. 3-Bróm-(2S)-metil-propionsav előállítása 91 kg racém 3-bróm-2-metiI-propionsavat oldunk 800 I 1,2-diklór-etánban és 20 °C-on hozzáadagolunk 120 kg (R)-3-(3',4'-dimetoxi-fenil)-2-metil-2-amino-propionitrilt. A keverék térfogatát 1350 literre egészítjük ki. Az oldatot 20 °C-ról 2—2,5 óra alatt 10 °C-ra hűtjük le, majd egy órán át keverjük és utána a kivált diasztereomer sót szűrjük, majd 30 liter 10 °C hőmérsékletű 1,2-diklór-etánnal mossuk. A fehér kristályos terméket 800 liter vízben szuszpendáljuk, majd koncentrált sósavoldattal pH = 0,5 értékig savanyítjuk. A hőmérsékletet maximálisan 20 °C-on tartjuk. A vizes fázist négyszer 100 liter 1,2-diklór-etánnal extraháljuk. A szerves fázist egyesítjük, szárítjuk és lepároljuk, majd a cím szerinti vegyületet 1 Kgmm-es vákuumban desztilláljuk, forráspontja 80 °C, színtelen folyadék. Optikai forgatóképcssége: [a]p = —6,7° (c = II, l,2:diklór-etán). Az optikai tisztaság meghatározását 'H-NMR módszerrel végeztük, deuterokloroformban, Eu(hfc)3 reagenssel. 0,616 reagens/szúbsztrát aránynál a metil-dublettek jól elkülöníthetően szétválaszthatok és az integrál 75/25 enantiomer arányt mutat, azaz az (S)-enantiomer optikai tisztasága 50 %-os enantiomerfeleslegnek felel meg. Termelés: 40 %. 1. példa A) l-[3-Bróm-(2S)-metiI-propioniI]-pirrolidin-(2S)-karbonsav-benzilészter 3,34 g (0,02 mól) 3-bróm-(2S)-metiI-propionsavat, valamint 4,60 g (0,02 mól) (S)-prolin-benzilészter-hidrogénkloridot feloldunk 50 ml vízmentes diklórmetánban, majd 0 °C-on hűtés és mechanikus keverés közben hozzáadagoljuk 1,9 g trietil-amin 5 ml vízmentes diklór-metánna! készített oldatát, majd a kapott 3 - bróm - (2S) - metil - propionsav - [(S) - prolin - benzil - észter]-só oldatához 0 °C-on 4,12 g (20 mmól) diciklohexil-karbodiimid 20 ml vízmentes diklórmetánban készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet további két órán át 0 °C-on tartjuk, majd 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük. A szűrletet 20 ml 9 %-os sósavoldattal, 20 ml vízzel, 20 ml 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül 20 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, majd lepároljuk. 6,4 g (95 %) cím szerinti vegyületet kapunk, világossárga színű olaj alakjában. Benzol-jégecet 3:1 arányú elegyében futtatva a vrk-értékek RF: 0,44, illetve Rp: 0,48, amely 75/25 arányú diasztereomer keveréknek felei meg ’H-NMR mérés alapján, ahol az Rp. 0 48 értékű komponens felel meg a cím szerinti vegyületnek. Optikai forgatóképessége: [aJo = — 74° (c = 3, dikíó r-metán). B) 1 -(3-Bróm-(2S)-metiI-propionil]-pirroIidin-(2S)-karbonsav-monohidrát 6,0 g (17 mmól) mennyiségű, a fenti A) pont szerint előállított vegyületet 60 ml ctil-aceláthan oldunk és hozzáadunk 0,6 g 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük, amíg vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján a kiindulási anyag maradék nélkül el nem reagált. Ezután a katidizátort szűrjük, etilacetáttal mossuk, majd lepároljuk, súlya 4,25 g (95 %), amit 9 ml vízből átkristályosít/a 3,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. Ez a felhasznált kiindulási vegyület optikai tisztaságát figyelembe véve 95 %-nak felel meg, míg az (S)-prolin-benzilészter komponens hasznosítása 70 %-os. A termék olvadáspontja 69-72 °C, optikai forgatóképessége: [a]pf = -88,1° (c = 1, etanol). 2. példa l-[3-Bróm-(2S)-metil-propionil]-pirrolidin-(2S)--karbonsav-benzilésztcr 6,68 g (40 minő!) 3-bróm-(2S)-metil-propionsavat és 8,28 g (40 mmól) (S)-proIin-benziIésztert oldunk 40 ml vízmentes diklórmetánban, és a kapott (III) képlctű só oldatát lehűtjük 0 °C-ra és ezen a hőmérsékleten beadagoljuk 8,25 g (40 mmól) N,N'-diciklohexil karbodiimid 20 ml vízmentes diklórmetánban készített oldatát. Az oldatot másfél órán át 0 °C-on keverjük. Ekkor a kivált diciklohexil-karbamidot szűrjük, és a szűrletet kétszer 15 mii n sósavoldattal, majd 15 ml vízzel, azután kétszer 15 ml 1 n nátriumhidroxidoldattal és végül 15 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. 14,1 g (99 %) cím szerinti terméket nyerünk színtelen olajként, melynek optikai forgatóképessége: [a]pf = —74° (c = 3, diklór-metán). A továbbiakban az 1. példa B) pontja szerint járunk el. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) képletű l-[3-bróm-(2S)-metil-propioni!]-pirrolidin-(2S)-karbonsav vagy monohidrátja előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-bróm-(2S)-metil-propionsav - amely legfeljebb 25 % 3-bróm-(2R)-metil-propionsavat tartalmaz - (S)-prolin-benzilészterrel alkotott (III) képletű sóját kondenzálószerrel reagáltatjuk közömbös szerves oldószerben, a képződő (II) képletű l-(3-bróm-(2S)-metiI-propionil]-pirrolidin-(2S)-karbonsav-benzilésztert - amely legfeljebb 25 % l-[3-bróm-(2R)-metil-propionil]-pirrolidin-(2S)-karbonsav-benzilésztcrt tartalmaz — katalitikus hidrogénezéssel debenzilezzük, és kívánt esetben a kapott (1) képletű vegyületet vízből átkristályosítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hog) kondenzálószerként egy karbodiimidet alkalmazunk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hog) karbodiimidként diciklohexil-karbodiimidet alkalmazunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 [ db éhí 3
