196365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién antagonista karbonsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
14. példa 3-(2-Karboxi-etil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-5-(trifluor-metil)~fenil]-propánsav előállítása a) 2-(8-Fenil-oktil)-5-(trifluor-metil)-benzaldehid előállítása 2-Bróm-5-(trifluor-tr,etil)-benzonitril (20,16 mmól) metilén-klorídban (50 ml) készített oldatához szobahőmérsékleten argon légkörben hozzácsepegtetünk diizobutil-alumínium-hidridet (25 mmól, 25 ml hexán) és a kapott oldatot 30 percig keverjük. A reakcíóelegyet éterrel (50 ml) hígítjuk, jéggel lehűtjük és óvatosan sósavoldattal (50 ml, 3 n) elegyítjük. A jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 15 percig erélyesen keverjük. A szerves fázist sóoldattal (50 ml) mossuk, magnézium-szulfát/csontszén clcgyévcl kezeljük és bcpároljuk. A kapott olajat desztillálással tisztítjuk, így a 2-bróm-5-(trifluor-metil)-benzaldehidet kapjuk, fp.: 50-55 °C 0,05 Hgmm-nél. A kapott vegyületnek (16,24 mmól), l-fenil-okta-l,7-diin-nek (19,54 mmól, a 7. b) példa szerint állítjuk elő), réz-jodidnak (0,19 mmól) és bisz(trifcnil-foszfin)-palládium(ll)-kloridnak (0,34 mmól) trietil-aminban (50 ml) készített elegyét 30 percig argon légkörben visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük éterben (100 ml), sósavoldattal (50 ml, 3 n) és nátrium-kloridoldattal mossuk és magnézium-szulfát/csontszén clcgygyel kezeljük. Szűrés és bepárlás után olaj marad vissza, amelyet kromatográfiásan (5 %-os éter/hexán elegy) tisztítunk, így a 2-(8-fenil-oktadiSn-l,7-iI)-5-(trifluor-metil)-benza!dehidet olajként kapjuk. A kapott vegyületnek (13,26 mmól) etil-acetátban (100 ml) készített oldatát 30 percig csontszénnel kezeljük, majd szűrjük. A kapott oldatot 3,5, 105 Pa hidrogénnyomás mellett 10 %-os, csontszénre felvitt palládiummal (502 mg) rázzuk mintegy 90 percig. A reak cióelegy vékonykromatográfiás vizsgálata alapján az aldehidnek mintegy 50 %-a redukálódik át alkohol!« Az alkohol visszaoxidálása céljából a palládium-katalizátort kiszűrjük és magnézium-dioxidot (20 g) adunk a reakcióelegyhez. A kapott reakcióelegyet argon légkörben 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Szűrés és bepárlás után olaj marad vissza, amelyet kromatográfiásan (2 %-os éter/hexán elegy) tisztítunk, így a terméket olajként kapjuk. b) íerc-Butil-3-[2-(8-fenil-oktiI)-5-(trifluor-metil)--fenil]-3-hidroxi-propanoát előállítása A 13. a) példában leírtakkal analóg módon a 14. a) pékla szerinti vegyületet (5,1 mmól) a cím szerinti vegyületté alakítjuk. c) terc-Butil-3-(2-(8-fenil-oktil)-5-(trifluor-metil)-fen il]-3 -metán-szulfonil-oxi-propanoát előállítása A 14. b) példa szerinti vegyületet (2,0 mmól) feloldjuk metilén-klorídban (10 ml) argon légkörben ér, az oldatot lehűtjük —10 °C hőmérsékletre. A kapott oldathoz trietü-amint (6,6 nnmóí) adunk, majd metán-szulfonil-kioridot (2,2 mmól) csepegtetünk hozzá me~ 27 tilén-kloridban (3 ml). A kapott reakcióelegyet hidegen 30 percig keverjük, majd jég/víz/metilén-klorid elegybe öntjük. Az elválasztott szerves fázist hideg ammónium-klorid-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk és bcpároljuk. fgy a terméket olajként kapjuk. d) terc-Butil-3-[2-(8-fenil-oktil)-5-(trifluor-metil)-feniíj-propanoát előállítása A 14. c) példa szerinti vegyületet (1,97 mmól) feloldjuk metilén-klorídban (10 ml) argon légkörben és az oldatot lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A kapott reakcióelegyhez trietil-amint (6,3 mmól) adunk metilén-kloridban (5 ml) és az így kapott reakcióelegyet hagyjuk 18 órán át szobahőmérsékletre felmelegedni, majd jég/ víz/metilén-klorid elegyébe öntjük. Az elválasztott szerves fázist hideg ammónium-klorid-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk és bcpároljuk. így a cím szerinti terméket olajként kapjuk. Ezzel analóg módon a 14. a) példa szerinti vegyületet terc-butíl-(trifenil-foszforanilidén)-acetáttal reagáltatjuk, és így a 14. d) példa szerinti vegyületet kapjuk. e) terc-Buti!-3-(2-karboxi-etil-tio)-[2-(8-fenil-oktil)~ ’ -5-(trifiuor-mctil)-fcnil]-propanoát előállítása A 10. b) példában leírtakkal analóg módon a 14. d) példa szerinti vegyületet (1,86 mmól) a cím szerinti vegyületté alakítjuk. 5 28 j) 3-(2-Karboxi-etil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-5- -(trifluor-metil)-fenil]-propánsav előállítása A 10. c) példában leírtakkal analóg módon a 14. e) példa szerinti vegyületet (1,65 mmól) triftuor-ecetsavva! (6 ml) hidrolizáljuk, majd a reakcióelegyet a 13. b) példában leírtakkal analóg módon dolgozzuk fel. így a kívánt terméket olajként kapjuk. Az olajat (1,16 mmól) vizes kálium-karbonát-oldattal (2,9 mmól) kezeljük, így liofilizálás után a dikáliumsót kapjuk. Op. 265— 271 °C. Elemanalízis a C27H31F304S.K2.l/4 H20 összegképlet alapján: számított: C% 54,84; H% 5,37; kapott: C% 55,06; H% 5,79. 15. példa 5-(2-Karboxi-etil-tio)-5-(2-dodecil-fenil)-4-hidroxi-pentánsav előállítása a) 2-Dodecil-bróm-benzol előállítása 1-Bróm-undekán (0,34 mól) acetonitrilben (800 ml) készített oldatához argon légkörben hozzáadunk trifenil-foszfint (0,37 mól), majd a reakcióelegyben 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat feloldjuk acetonitrilben (.100 ml), majd étert (1,2 liter) adunk hozzá. Az étert dekantáljuk, majd az eljárást 196 3( 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 30 35 15
