196364. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alifás tioéterek és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 196 364 12 A kiindulási anyagkén! felhasznál! racém 5(S,R), 6(S,R)-5,6-epoxi-7-transz, 9-transz, 11-cisz, 14-cisz-ejkozátetraént a következőképpen állíthatjuk elő: 51,4 ml pentanal és 147 g trifenil-foszfor-anilidén-acetaldehid 480 ml kloroformmal készítőit oldatát 5 napon keresztül visszafolyós hűtő alkalmazásával hevítjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledeszlilláljuk és a kapott maradékot 400 ml 3:1 arányú hexán és éter elegyével elkeverjük. A kristályosán kivált trifenil-foszfin-oxidot nucs-szűrővel leszívatjuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot vákuumban desztilláljuk. 24,5 g (45,2 %) 2-transz-heptenált kapunk színtelen olaj alakjában. Fp.: 60-65 °C/24 mbar. 2,27 g 2-transz-heptanolt 24 ml metilén-kloridban és 44 ml metanolban oldunk, 0 °C-on keverés közben .2,04 ml 30 %-os vizes H202 oldatot adunk hozzá, majd 100 mg szilárd kálium-karbonátot. Az így keletkezett reakcióelegyet 3 órán keresztül tovább keverjük 0 °C-on. Végül 100 ml metilén-kloridot adunk hozzá és kétszer mossuk 25—25 ml 8,0 pH-jú foszfátpufferrel. A vizes részleteket 50 ml metilén-kloriddal utólag extraháljuk. Az egyesített szerves részleteket magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így nyert nyers terméket kromatografáljuk 85 g Merck Kicsclgcl 60-on, clucnsként metilén-kloridot használva és összesen 1,59 g (62 %) 2(R,S), 3(S,R)-2,3-eopoxi-heptanolt kapunk színtelen olaj alakjában. [Rf (Kieselgel; toluol/etil-acetát 4:1) = 0,59; IR (CH2C!2): 2950, 2925, 2850, 2820, 1721, 1463, 1430, 1378, 1210, 850 cm-1). 640 mg 2(R,S), 3(S,R)-2,3-epoxi-heptanoI 10 ml metilén-kloriddal készített oldatához szobahőmérsékleten 1 órán belül 1,65 g y-trifenil-foszfor-anilidén-krotonaldehid 15 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük és a keletkezett reakcióelegyet további egy órán át keverjük szobahőmérsékleten. Feldolgozás céljából a réakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot 40 g Kieselgel-oszlopon toluol/ etil-acetátban (19:1) kromatografáljuk. Egy cisz- és transz-izomer elegyet nyerünk, melyet izomerizálás céljából 5 ml kevés jódkristályt tartalmazó metilén-kloridban feloldunk és szobahőmérsékleten 4 órán keresztül állni hagyunk. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk és a fentiek szerint kromatografáljuk. 511 mg (57 %) 6(S,R), 7(S,R)-6,7-epoxi-2-transz, 4-transz-undekadienalt kapunk sárgás olaj alakjában. UV (etanol): A nm = 276 nm; e= 29 900; ÍR (CH2C12): 2950, 2920, 2850, 2800, 2720, 1678, 1640, 1600, 1460, 1163, 1120, 1007, 985 cm“1; Rf [Kieselgel; toluol/etil-acetát (4:1)] = 0,56. 378 mg 3-cisz-nonen-l-il-trifenil-foszfonium-toluol-szulfdnát [1. Ernest, A. J. Main, R. Menassé, Tetrahedron Letters 23, 167 (1982)] 4,2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát és 1,26 ml hexametil-foszl'orsav-triamidot —78 °C-on, argonatmoszférában 0,31 ml 20 %-os hexános butil-lítium-oldattal cseppenként elegyítünk és a keletkezett oldatot -78 °C-on további 30 percig keverjük. A kapott trifenil-foszfor-aniliden-3-cisz-noncn-oldathoz —78 L'-on III) mg 6(S,R), 7(S,R)-6,7-epoxi-2-transz, 4-transz-undekadienal 1 0 ml tetrahidrofuránnal kés: tett oldatát csepegtetjük ét a keletkezett reakcióelegy t —78 °C-on 30 percig tovább keverjük. Feldolgozás céljából a reakcióelegyet 100 ml éter és 30 ml 8,0 p!-.-jú foszfát puffer között megosztjuk és mindkét fázis! még éterrel, ill. pufferoldattal utólag extraháljuk. A:: egyesített éteres fázisokat magnézium-szulfáton szárjuk és vákuumban bepároljuk, ekkor 421 mg olajos nyers terméket kapunk. Ezt 2—3 ml hexán-éter 3:1 irányú elegyével összekeverjük, a kristályosán kivívó trifenil-foszfin-oxidot elválasztjuk és a szűrlelc! betároljuk. A nyert maradékot (195 mg) egy alumíniun-oxid-oszlopon (10 g) kromatografáljuk, mely 0,5 % trietil-amint tartalmazó hexánban van preparálva, ugyanazt az eluenst alkalmazva. 90,6 mg (57 %) 5(S,R), 6(S,R)-5,6-epoxi-7- -transz, 9-transz, 11 -cisz, 14-cisz-cjkozatctraént nyerünk, sűrűn folyó, sárgás olaj alakjában. UV (metanol): Amax = 270, 280, 291 nm; £ 280 = 59 600; IR (CH2CI2): 3000, 2900, 2850, 1450, 1370, 992, 963 cm-1. IA példa N-{S-[5(S), 6(S)-5-hidroxi-7-transz-, 9-transz-, 11-cisz-, 14-cisz-ejkozatetraén-6-il]-N-trifluor-acetil-ciszteinilj-glicin-metil-észter (optikailag individuális epoxi-olcfinből] 130 mg (0,450 mmól) 5(S), 6(S)-5,6-epoxi-7-transz, 9-transz, 11-cisz, 14-cisz-ejkozatetraén, 260 mg (0,902 mmól) N-(N-trifluor-acetiI-ciszteinil)-glicin-metil-észter és 250 ml (1,8 mmól) trietil-amin 1,0 ml metanollal készült oldatát argonatmoszférában szobahőmérsékleten 3,5 órán keresztül keverjük és ezután kevés metanollal hígítjuk és 12 RP-lapon (Opti-UPC'12, NATECH AG, Bennvil, Svájc, 20x20 cm) acetonitril: víz (1:1) rendszerben kromatografáljuk. Az ily módon nyert, a címben megadott vegyületet (216 mg) egy nagynyomású RP-oszlopon (Zorbax ODS) metanol: víz = = 87:13 arányú elegyét ismét kromatografáljuk. 122 mg tiszta, a címben megadott vegyületet kapunk, amely minden tekintetben azonos a rövidebb retenciósidejű diasztereoizomerrel (lásd az 1. példát). A max = 271, 281, 290 nm, (e281 = 40 600); [n]2D° = +59 ±1 °C (1,4 %, CHCla-ban). Az optikailag aktív kiindulási anyagot, vagyis az 5(S), 6(S)-5,6-epoxi-7-transz, 9-transz, 11-cisz, 14- -cisz-ejkozatetraént a következő módon állítjuk elő: 10 g lítium-alumínium-hidridet feloldunk 400 ml éterben, ehhez 0 °C-on, 200 ml éterben oldott 16,9 g 2-hcptinolt csepegtetünk 30 percen belül, keverés közben, és a keletkezett reakcióelegyet egy éjjelen át viszszafolyó hűtő alkalmazásával forraljuk. A LiAIH4- felesleget egy jég-víz fürdőben történő hűtés közben 40 ml etil-acetát hozzáadásával elbontjuk és a keletkezett reakcióelegyet éter és hideg 1 n kénsav között felvesszük. A megsavanyított (pH = 2) vizes fázist 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
