196362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszulfonamido-indanil származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 i% 362 12 (0,0885 mól) 2-(benzoIszuIfonamido)-indánt adunk hozzá. A reakcióelegyet körülbelül 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeget és tömény sósavat adunk hozzá. A szerves fázist bcpnroljuk és a maradékot ciklohcxán/ctil-acctát keverékből titkristályosítjuk, így kapjuk a reakcióiéi méket. Kitermelés: 21,8 g (78 %). Olvadáspontja: 119-121 °C. MMR-spektrum (CDCI3-CD3OD): CH: multiple» 4,1 ppm, 4 alifás. H: multiplett 2,6-3,4 ppm, CH3CO 2,55 ppm. D) példa 3-Metil-4-[2-amino-indaniI-(5)]-4-oxo-vajsav--metil-észtcr-hidroklorid 1. 2-Acetamido-5-(2-klór-propionil)-indán 40 g (0,3 mól) vízmentes alumínium-klorid szuszpenziójához 19,0 g (0,147 mól) 2-klór-propionsav-kloridot, majd 25 g (0,14 mól) 2-acctil-amÍno-indánt adunk. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd jeget és tömény sósavat adunk hozzá. A szerves fázist bcpárolva kapjuk a reakciótcrméket. Kitermelés: 37 g (100 %). A termék olaj. Rf-érték = 0,2 (Kieselgel-Polygram lemez; ciklohexán/etil-acetát = 1:1). 2. 3~Metif-4-[2-acetamido-indaniI-(5)]-4-oxo-vajsav 25 g (0,154 mól) malonsav-dietil-észtert 40 ml dimetil-szulfoxidban feloldunk, és az oldathoz keverés közben 17,8 g (0,154 mól) kálium-terc-butanolátot és amikor az oldat kitisztult, 30 ml dimetil-szulfoxidban oldott 38,7 g (0,14 mól) 2-acetil-amino-5-(2-klór-propionil)-indánt adunk. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, vizet adunk hozzá és a képződött 2-karbetoxi-3-metil-4-oxo-4-[2-acetamido-indanil-(5)]-vajsav-eti!-észtert etil-acetáttal extraháljuk. Az exlraktumot bcpárolva a reakcióterméket mint olajat kapjuk. Ehhez az olajhoz, további tisztítás nélkül 160 ml 4 n nátríum-hidroxidot adunk és szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük. Körülbelül 5 óra múlva tiszta oldat képződik. Ezt metilén-dikloriddal mossuk és a 2-karboxi-3-metil-4-oxo-4-[2-acctamido-indanil-(5)]-vajsavat sósavval kicsapjuk. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, bepárlás után mint olajat kapjuk. Kitermelés: 46,6 g (99,8 %). Rf-érték: 0,1 (Kieselgél-Polygram lemezek; futtatószer: etil-acetát). Ezt az olajat dekarboxilezés céljából 40 ml dictilénglikol-dimetil-éterrel keverjük és 1,5 órán át 120— 140 °C-on melegítjük, eközben erélyes széndioxidfejlődés lép fel. A reakciókeveréket vízzel hígítjuk, nátrium-dikloriddal mossuk és a 3-metil-4-[2-acetamido-indanib(5)]-4-oxo-vajsavat mint.lassan megdermedő olajat kicsapjuk. Kitermelés: 31 g (77 %). 3. 3-M::il-4-[2-amino-indanil-(5)]-4-oxo-vajsav-metil-észter-hidroklorid Az acctil-imino-csoport hidrnli/álása céljából u fenti vcgyiilct 31 g mennyiségét 8 órán át 120 ml félig koncentrált sós; /val forraljuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és, visszamaradó 3-metif-4-oxo-4-(2-amino-indanil-(5)]-vijsav-hidrokIoridot szárítjuk. A szárított anyagot 400 ni metanolban feloldjuk, majd telítésig sósavgázt vezetünk az oldalba és éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióslegyet vákuumban bcpároljuk, és a maradékot 250 g! rvasavgélen, kloroform/mctanol (96:4) futtatószerrel k>- nnatografáljuk. így kristályos 3-metil- 4 - [2 - amino - iidanil - (5)] -4 -oxo - vajsav - metilészter-hidrokloridot l apunk. Kitermelés: 15,5 g (43 %). Olvadáspontja: 169-173 "C. Elemi összetétel a Ci5H19N03HCl (257,78) képletre: Számított: C 60,50, H 6,77, N 4,70, Cl 11,91 %; Talált: C 60.70, H 6,55, N4,81, 0 12,07%. E) példa 2-BcnzoIszulfonamido-indán J00 ml dioxánban oldott 20 g (0,118 mól) 2-amino-indán-hidroklorid alá 180 ml félig telített kálium-karbonál-oldalot retegzünk, majd erélyes keverés közben 26,0 g (0,142 mól) benzolszulfonsav-kloridot csepegtetünk az elegyhez. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, a kivált sóról leszívatjuk és a reakcióterméket a clioxán-fázisból izoláljuk. A terméket 150 ml ciklohexánból és 30 ml etil-acetátból átkristályosítjuk. Kitermelés: 27,5 g (85,2 %). Olvadáspontja: 101-102 °C. A fentiekhez hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket is: 2-(p-Klór-hcnzolszulfonamido)-indán Kitermelés: 71 %. Olvadáspontja: 151—142 °C. IR-spcklrum (metilén-dikloridban): 3360 (NH), 1160 + 1340 (Sü2) cm“1. 2-(o-Toluolszulfonamido)-indán Kitermelés: 86 %. Olvadáspontja: 72-74 °C. !R-spcktrum (metilén-dikloridban): 3360 (NI I), 1155 + 1330 (S02) cm-1. F) példa 4-[2-Amino-indanil-(5)]-vajsav-mctil-cszter 15 g (52,8 mmól) 4-[2-amino-indanil-(5))-4-oxo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
