196362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszulfonamido-indanil származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 196 362 8 szerként is használható — 0-100 "C, előnyösen 20— 50 °C hőmérsékleten végezzük. Ha a találmány szerinti eljárással olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében R2 hidroxi-karbonil-csoport vagy ilyen csoportot tartalmaz, úgy ezt észterezéssel egy megfelelő alkoxi-karbonil-vegyületté alakíthatjuk. Az utólagos észterezést célszerűen oldószerben végezzük, például az alkalmazott alkohol, így metanol, etanol vagy izopropanol feleslegében, a savat aktiváló szer, így szulfinil-klorid vagy sósavgáz jelenlétében, 0—180 °C hőmérsékleten, előnyösen a reakciókeverék forrási hőmérsékletén. Az előállított (1) általános képletű vegyületeket enantiomerjeikre szétválaszthatjuk. Így azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyek csak egy optikailag aktív centrumot tartalmaznak, önmagában ismert módon [Alinger N. L. und Elich W. L.: „Topics in Stereochemistry”, Vol., 6, Wiley Interscience, 1971] optikai antipódjaikra szétválaszthatjuk, például egy optikailag aktív oldószerből végzett átkristályosítással vagy a racém vegyülettel sót képező, optikailag aktív anyaggal, elsősorban bázissal végzett reagáltatással, és az így kapott sókeveréknek — például az eltérő oldhatóságok alapján — a diasztereomer sókra való szétválasztásával, amelyekből a szabad antipódok megfelelő szerek hatására felszabadíthatok. Kiváltképpen használatos optikailag aktív bázisok például az a-fenil-etil-amin vagy a kinkonidin D és L formái. Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben legalább két aszimmetrikus szénatom van, fizikai-kémiai különbségeik alapján önmagában ismert módon, például kromatográfiával és/vagy frakcionált kristályosítással diasztereonierjcikre szétválaszthatjuk. Egy ily módon kapott enantiomerpárt ezután a fenti módon optikai antipódjatra szétválaszthatunk. Ha például egy (I) általános képletű vegyület két optikailag aktív szénatomot tartalmaz, akkor a megfelelő (RR',SS') és (RS',SR') formákat kapjuk. Az előállított új (I) általános képletű vcgyülctck - ha ezek karboxiesoportot tartalmaznak - kívánt esetben szervetlen vagy szerves bázisokkal addíciós sóikká, főképpen gyógyszerészeti alkalmazásra, fiziológiásán elviselhető addíciós sóikká alakíthatók. Bázisokként erre a célra számításba vehetők például a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, ciklohexil-amin, etanol-amin és trietanol-amin. A kiindulási anyagokként használt (II)-(XIV) általános képletű vcgyülctck az irodalomból ismertek, illetve az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok. Egy kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületet előállíthatunk úgy, hogy egy megfelelő N-acil-amino-indanil-vcgyülcíct Fricdcl—Crafts szerint acctilezünk, majd az aciicsoportot eltávolítjuk, és az így kapott vegyületet adott esetben ezt követően redukáljuk, hidroiizáljuk és/vagy észterezzük. A kiindulási anyagokként használt (IV), (V), (VII), (VIII), (IX), (X) és (XI) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő aminovegyületet egy megfelelő szulfonil-halogeniddel reagáltatunk. Egy kiindulási anyagként használt (XII) általános képletű vegyületet úgy állítunk elő, hogy egy megfelelő oxovegyületet hidrazinnal reagáltatunk. Egy kiindulási anyagként használt (XIII) általános képletű vcgyiilc -t úgy állítunk elő, hogy egy megfelelő acetilvcgyiilctcl ’ alogenezünk. Amint azt a bevezetésben már említettük, az új (I) általános képleté vcgyülctck és ezek szervetlen vagy szerves bázisokká képezett, fiziológiásán elviselhető addíciós sói értél is farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, elsősorban trombózis elleni hatásokat és a vérlcmczkék agg egációjál gátló hatást mutatnak. Ezenkívül a vcgyiilc ok tmmboxán-antagonislák is. Az új (1) általános képletű piridazinonok a foszfodiészterázok gátló hatásuk alapján a tumor-metasztázisok fellépését gátolják. Példaképpen az alábbi új vcgyülctck biológiai tulajdonságait vizsgáltuk meg: A = 4-[2-p-klói-benzolszulfonamido-indanil-(5)]-4-oxo-vajsav, 3 = 4-[2-p-toluolszulfonamido-indani-(5)]-4-oxo-vajsav, C = (2-p-klór-benzolszulfonamido-indanil-(5)]-ecetsav, D = 4-[2-p-k!ór-bcnzols7.ulfonamido-indanil-(5)]-vajsav, E = 6-[2-p-loIuolszu!fonamido-indani!-(5)]-4,5- -díhídro-piridazin-3(2H)-on, F = 6-[2-o-mctoxi-benzolszulfonamido-indanil-(5)]-4,5-dihidro-piridazin-3(2H)-on cs (J = 5-mctil-6-(2-ben7.ols7.ulfonamido-indanil-(5)]-4,5-dihidro-piridazin-3(2H)-on. Eljárás A trombocita-aggregációt Born és Cross módszerével [J. Physiol. 170, 397 (1964)] egészséges kísérleti személyek vérlcmczkékben dús plazmájában mérjük. A koagulálás gátlására a vért 3,14 %-os nátrium-citráttal 1:10 térfogatarányban keverjük. Kollagénnel indukált aggregáríó A vcrlemezkc-szuszpcnzió optikai sűrűscgcsökkenésének alakulását az aggregációt kiváltó anyag hozzáadása után fotometriásan mérjük és regisztráljuk. A sűrűséggörbe hajlásszögéből következtetünk az aggregáció sebességére. A görbének az a pontja, amelynél a fényáteresztés a legnagyobb, szolgál az optikai sűrűség kiszámításához. A kollagént lehetőleg kis mennyiségben alkalmazzuk, ele mégis olyan mennyiségben, hogy irreverzibilis lefolyású reakciógörbét kapjunk. A kísérletekhez a Hormonchemie cég, München kereskedelmi kollagénjét használjuk. A kollagén hozzáadása előtt a plazmát az anyaggal 10 percig 37 °C-on inkubáljuk. A kapott mérőszámokból grafikusan kiszámítjuk az ECso-et, ez az az érték, amely az aggregációgátlás vonatkozásában az optikai sűrűséget 50 %-kal megváltoztatja. A kapott eredményeket az alábbi táblázat szemlélteti. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 56 60 5
